Autonómna regulácia u pacientov s mentálnou anorexiou, obezitou, ľuďmi s nadváhou, športovcami
1 Diplomová práca Autonómna regulácia u pacientov s anorexiou nervovou, obezitou, nadváhou, športovcami a osobami s kontrolou normálnej hmotnosti predložená Andreasom Oberascherom na získanie akademického titulu doktor medicíny (Dr. med. Univ.) Na Lekárskej univerzite v Grazi, vykonaná na Ústave pre patofyziológiu a Imunologický ústav pre fyziológiu, Ústav pre ľudský výskum, Weiz pod vedením Univ.-Prof- Dr. phil Maximilián Moser Assoz. Prof. Priv.-Doz. Mag.Dr.rer.nat Sandra Holasek Graz, 19. novembra 2016
2 Čestné prehlásenie Čestne vyhlasujem, že som toto dielo napísal nezávisle a bez vonkajšej pomoci, že som nepoužil iné než uvedené zdroje a pasáže, ktoré som vzal, som označil doslovne alebo s ohľadom na obsah ako taký. Graz, 16. novembra 2016 Andreas Oberascher eh. I
7 Obsah Predslov. ii Poďakovanie. iii zhrnutie. iv abstrakt. v Obsah. vi Slovník a skratky. vii Zoznam obrázkov. viii Zoznam tabuliek. x 1 Úvod Autonómny nervový systém Mikrobióm a os mikrobióm-črevo-mozog Chronobiológia Stres spánku Cvičenie a šport Výživa Obezita Anorexia nervosa Materiál a metódy Dizajn a postup štúdie Elektrokardiografia Variabilita srdcového rytmu Hardvér a postup merania Chronokardiogram Antropometria Štatistika Výsledky Diskusia Príloha CV vi
8 Slovník a skratky EKG Elektrokardiografia NSC Nucleus suprachiasmaticus FSH Folikuly stimulujúci hormón LH Luteinizačný hormón STH Somatotrofný hormón BMI Index telesnej hmotnosti TG Triglycerid HDL lipoproteíny s vysokou hustotou LDL lipoproteíny s nízkou hustotou SS pohyby s rýchlym pohybom očí ES pohyb EEM elektroencefalogramom pohyb REM Chovanie pri snímaní a stravovaní u pacientov s anorexiou, obezitou, športovcami a kontrolou normálnej hmotnosti LKH Landeskrankenhaus TNF faktor nekrózy nádoru cyklus BRAC základný cyklus odpočinku a aktivity HRV variabilita srdcového rytmu SDNN celková variabilita srdcového rytmu VQ vegetatívny kvocient HF vysoká frekvencia LF nízka frekvencia VLF veľmi nízka frekvencia Sínusová arytmia QPA kvocient dýchania SQ kvalita spánku Hz Hertz ATP adenozíntrifosfát vii
10 Obrázok 34 Boxové grafy percentilových hodnôt celkovej variability počas dňa a noci v skupinovom porovnaní Obrázok 35 Boxové grafy percentilových hodnôt vagového tónu počas dňa a noci v skupinovom porovnaní Obrázok 36 Boxové grafy percentilových hodnôt sympatického tónu počas dňa a noci v skupinovom porovnaní Obrázok 37 Boxové grafy percentilových hodnôt vegetatívneho Kvocienty pre deň a noc v skupinovom porovnaní Obrázok 38 Boxové grafy kvocientov pulzu a dýchania pre deň a noc v skupinovom porovnaní Obrázok 39 Boxové grafy percentilových hodnôt kvality spánku počas dňa a noci v skupinovom porovnaní Obrázok 40 Boxové grafy absolútnych hodnôt dĺžky spánku počas dňa a noci v skupinovom porovnaní Obrázok 41 Tepová frekvencia ako funkcia vagového tónu počas dňa (červená) a v noci (modrá) pri skupinovom porovnaní Obrázok 42 Tepová frekvencia ako funkcia lnlf počas dňa (červená) a v noci (modrá) pri skupinovom porovnaní Obrázok 43 Tepová frekvencia ako funkcia vegetatívneho kvocientu VQ pri Deň (červená) a na Na cht (modrý) v skupinovom porovnaní ix
11 Zoznam tabuliek Tabuľka 1 Klasifikácia obezity podľa kritérií WHO Tabuľka 2 Frekvenčné rozsahy a priradenie vnútorných rytmov Tabuľka 3 Testované osoby s extrasystolmi a bez nich Tabuľka 4 Medián hodnôt percentilov srdcových frekvencií v porovnaní deň-noc Tabuľka 5 Medián hodnôt percentilov celkovej variability v porovnaní deň-noc Tabuľka 6 Medián hodnôt Percentil arytmie respiračného sínusu v porovnaní deň - noc Tabuľka 7 Medián hodnôt percentilov sympatického tónu v porovnaní deň - noc Tabuľka 8 Medián hodnôt percentilov vegetatívneho kvocientu v porovnaní deň - noc Tabuľka 9 Medián hodnôt pulzu a dýchania v porovnaní deň - noc Tabuľka 10 Medián hodnôt doby spánku a kvality spánku X
16 Vegetatívna regulácia srdcového rytmu Srdcový rytmus je súčasťou komplexnej siete, do ktorej sú zapojené okruhy cirkulácie, dýchania, teplotnej rovnováhy, metabolizmu a psycho-mentálnej kontroly. U dospelých je to medzi 60 a 80 údermi za minútu. Vnútorná srdcová frekvencia je 120 úderov za minútu. Táto prirodzená frekvencia je v ľudskom organizme regulovaná vegetatívnym tónom smerom nadol. Vegetatívna regulácia srdcovej frekvencie je sprostredkovaná sympatikami aj parasympatikmi. Sympatický nervový systém pôsobí na srdce: pozitívny chrontropický (zvyšuje srdcovú frekvenciu) pozitívny inotropný (zvyšuje kontraktilitu) pozitívny dromotropný (zvyšuje rýchlosť vedenia) pozitívny kúpeľmotropropný (prahová hodnota stimulu sa znižuje) pozitívny lusidotropný (zvyšuje rýchlosť relaxácie) Parasympatický naopak pôsobí: negatívny chrontropický ( negatívny dromotropný (znižuje rýchlosť vedenia) Obrázok 3 zobrazuje vetvy nervu vagus a jeho spojenie so srdcom prostredníctvom gangliu cardiacum magnum (Wrisberg ganglion). (5) Obrázok 3 Blúdivý nerv a jeho pripojenie k gangliu Wrisberg 15
17 Črevný nervový systém Enterický nervový systém je sieť nervových buniek zabudovaných v črevných svaloch. Skladá sa z myenterického plexu medzi prstencovou a pozdĺžnou svalovou vrstvou a submukózneho plexu v submukóze. Okrem toho existujú bunky kardiostimulátora, takzvané bunky Cajal. Enterický nervový systém má tieto úlohy: Riadenie trávenia Regulácia transportu, absorpcie a sekrécie Regulácia prietoku krvi v gastrointestinálnom trakte Imunologické funkcie Funguje tiež bez vplyvu miechy alebo mozgu. Ak je kúsok čreva vystavený, kontrahuje sa autonómne po dobu asi 60 sekúnd (pozri 2.3). Enterický nervový systém je možné ovplyvňovať moduláciou sympatického a parasympatického nervového systému. Anatomické odkazy sú znázornené na obrázku 4. Obrázok 4 Vagusový nerv, celiakálny plexus a susedné štruktúry (5) Vagusový nerv beží dorzálne k pažeráku smerom k brušnej oblasti a komunikuje tam s najväčším vegetatívnym gangliom, celiakálnym gangliom. Obrázok 5 zobrazuje celiakálny ganglión s nepárovými vetvami autonómneho nervového systému od prednej časti po hornú časť brucha. 16
18 Obrázok 5 Celiakálny ganglión a nepárové vetvy vegetatívnej časti (5) Obrázok 6 zobrazuje celiakálny ganglión so spárovanými vetvami vegetatívneho nervového systému od predného po horné brucho. Obrázok 6 Celiakálny ganglión a spárované vetvy vegetatívnej časti (5) V nasledujúcej kapitole sú opísané interakcie vegetatívneho nervového systému s mikrobiómom gastrointestinálneho traktu. 17
20 Obrázok 7 Os mikrobióm - črevo - mozog (10) Mnoho výživných látok slúži mikrobiómu ako pre- alebo probiotikum. Výživové terapeutické intervencie sa preto javia ako rozumné a mohli by mať vplyv na os mikrobiómu črevo-mozog, a teda aj na choroby uvedené vyššie (15) (16). Napríklad nové terapeutické možnosti pre psychiatrické ochorenia (17) vznikajú prostredníctvom zmien stravovania alebo psychobiotík, ktoré majú antidepresívne a anxiolytické účinky (18). Frekvencia a funkcia určitých bakteriálnych kmeňov v čreve sa líši podľa denného rytmu. Napríklad črevná flóra myší vykonáva detoxikačné funkcie vo svetlých fázach dňa, zatiaľ čo v tmavej fáze dňa sa využíva na využitie potravy a energetickú rovnováhu. (19) Oblasť výskumu chronobiológie sa zameriava na systematické skúmanie takýchto časovo závislých a opakujúcich sa biologických procesov. 19
Obrázok 12 Epidemiologický vývoj obezity v USA od roku 1991 (34) Častejšie sa vyskytujú nasledujúce komorbidity obezity: Metabolizmus sacharidov: poruchy glukózovej tolerancie, diabetes mellitus typu 2, gestačný diabetes Metabolizmus tukov: hyperlipidémia často kombinovaná so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych chorôb Kardiovaskulárne komorbidity: ateroskleróza arteriálna hypertenzia, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, zlyhanie srdca (spojené s pľúcnym edémom) Pľúcne komplikácie: spánkové apnoe, zvýšená bránica (spojená s dýchavičnosťou) Choroby dny: karcinóm prostaty, karcinóm prsníka 35
V krvi sa môže vyvinúť leukopénia, anémia, trombocytopénia. Poruchy elektrolytov. Zvýšenie transamináz, amylázy, lipázy a močových látok. Zníženie celkového obsahu bielkovín, albumínu a zinku. Zvýšenie somatotropínu. Zníženie leptínu. Okrem toho sa môžu vyskytnúť poruchy osi hypotalamus hypofýza os nadobličkovej kôry hypotalamus hypofýza os štítnej žľazy a hypotalamus hypofýza os gonád. Ďalšími možnými patologickými a patofyziologickými zmenami sú mozgové záchvaty, ezofagitída, zmeny EKG, pseudoatrofia cerebri a osteoporóza, ktorá je uprednostňovaná dlhodobou kachexiou, dlhým trvaním amenorey a relatívnou fyzickou nečinnosťou. (36) Psychiatrickými komorbiditami sú: obsedantno-kompulzívna porucha úzkostná porucha depresia 37.
45 Supraventrikulárne extrasystoly vznikajú nad Jeho zväzkom. Komplex QRS je úzky, ale nedeformovaný. Obrázok 15 zobrazuje supraventrikulárny extrasystol na EKG. Obrázok 15 Supraventrikulárne extrasystoly Na rozdiel od ventrikulárnych extrasystolov po supraventrikulárnych extrasystoloch nenasledujú kompenzačné pauzy. Izolované supraventrikulárne extrasystoly nepredstavujú riziko. Ak sa však vyskytujú dlhšie obdobie alebo sú sprevádzané závratmi alebo dýchavičnosťou, je potrebné zahájiť ďalšiu kardiologickú diagnostiku. Pri ventrikulárnych extrasystolách vychádza mimomaternicová excitácia zo samotných komôr. Komplex QRS sa rozširuje a deformuje. Typ umiestnenia popisuje smer elektrickej osy srdca vo frontálnej rovine a dá sa určiť z končatinových vývodov pomocou maxím R-vĺn. Vyklenutie hrudníka počas dýchania mení špičku srdcového vektora, takže rytmus dýchania je možné merať aj nepriamo z elektrokardiogramu. Obrázok 16 zobrazuje zmenu amplitúdy vlny R dýchaním. 44
46 Obrázok 16 Amplitúdová modulácia R vĺn dýchaním počas hlbokého spánku Na odhad relatívnej vagotonie a sympatikotónie možno použiť amplitúdové pomery R vlny a T vlny v elektrokardiograme. Relatívne zvýšenie amplitúdy vlny T v porovnaní s vlnou R naznačuje prevažne vagotonický vplyv. Obrázok 17 zobrazuje morfológiu EKG so sympatikotónnym vplyvom počas dňa v porovnaní s EKG s vagotonickým vplyvom počas hlbokého spánku. Obrázok 17 EKG počas dňa v porovnaní s EKG počas hlbokého spánku Samotná analýza zmien srdcovej frekvencie je však najpresnejšou metódou z EKG na skúmanie modulačných vplyvov vegetatívneho systému. Tieto sa nazývajú variabilita srdcového rytmu alebo podľa Univ.-Prof. DR. Filip Maximilián Moser sa nedávno označoval ako flexibilita srdcového rytmu. 45
48 Obrázok 19 Srdcová frekvencia osciluje s frekvenciou dýchania V stavoch regenerácie, napríklad počas hlbokého spánku alebo pri meditácii, existuje medzi srdcom a dychovou frekvenciou koordinácia 4: 1. (pozri 2.3) Srdce a pľúca používajú na koordináciu spoločný fázový vzťah. Spotreba energie je minimalizovaná a sú zahájené procesy regenerácie a samoliečby. Pomocou špeciálnych dýchacích techník je možné srdcový rytmus konkrétne ovplyvniť dýchaním. Pri 6-taktnom dýchaní sa dychová frekvencia zámerne posúva do rozsahu 0,1 Hertzu, základnej frekvencie baroreceptorového reflexu. Na tejto páske je rezonancia a teda harmonizácia dýchacích a obehových rytmov. 47
50 ilustračných sekúnd rytmu počas cvičenia Qi Gong Rytmus prietoku krvi Prirodzená frekvencia hladkých svalov je okolo 0,0167 Hz, čo zodpovedá jednej kontrakcii za minútu. S touto frekvenciou prebieha peristaltika gastrointestinálneho traktu alebo prietok krvi do sliznice a kože, a tým aj termoregulácia. Vo variabilite srdcového rytmu sa to stáva viditeľným pri zvýšenej aktivácii prietoku krvi. Obrázok 22 zobrazuje prietok krvi počas REM fázy v spánku. Obrázok 22 1-minútový rytmus počas spánku REM 49
56 Ilustrácia Obrázok 26 zobrazuje príklad 28-hodinového chronokardiogramu subjektu v štúdii ESAN. Hodinový chronokardiogram testovanej osoby 55
59 Obrázok 30 Časový priebeh celkovej variability srdcového rytmu a arytmie dýchacieho sínusu Obrázok 31 zobrazuje srdcový rytmus v čase. Výpočet je založený na intervaloch RR v elektrokardiograme. Obrázok 31 Časový priebeh srdcovej frekvencie Obrázok 32 zobrazuje časový priebeh kvocientu pulzného dýchania (QPA). Kvocient pulzu a dýchania predstavuje pomer srdcovej frekvencie k dychovej frekvencii a popisuje, ako často bije srdce počas dýchacieho cyklu. Celé číslo 4: 1 počas spánku u zdravých ľudí je známkou regenerácie a zotavenia (pozri 2.3). Obrázok 32 Kvocient pulzného dýchania v priebehu času 58
64 Tabuľka 5 ukazuje percentilové hodnoty celkovej variability srdcového rytmu v porovnaní medzi dňom a nocou pre 5 skupín. SDNN_wach_perz [ms] Medián SDNN_schlaf_perz [ms] Medián anorexie Pat 43,80 57,50 Normálna hmotnosť 54,20 49,50 Nadváha 54,90 53,60 Obézny 20,70 25,40 Športovci 86,75 84,45 Spolu 49,30 53,80 Tabuľka 5 Medián hodnôt percentilov celkovej variability v porovnaní deň-noc Tabuľka 6 ukazuje hodnoty percentilov dychovej sínusovej arytmie v porovnaní medzi dňom a nocou v 5 skupinách. logrsa_wach_perz [lg ms] Medián logrsa_schlaf_perz [lg ms] Medián anorexie Pat 43,30 49,90 Normálna hmotnosť 57,50 60,70 Nadváha 55,65 53,35 Obézny 25,50 23,10 Športovci 85,05 84,10 Spolu 62, 40 54,70 Tabuľka 6 Medián hodnôt percentilov dychovej sínusovej arytmie v porovnaní deň-noc Tabuľka 7 ukazuje hodnoty percentilov pre sympatický tón v porovnaní medzi dňom a nocou v 5 skupinách. lnlf_wach_perz [ln ms ^ 2] Medián lnlf_schlaf_perz [ln ms ^ 2] Medián anorexie Pat 17,70 50,80 normálna hmotnosť 71,30 60,80 nadváha 47,10 52,65 obézny 36,10 24,30 športovci 85,40 84, 00 Spolu 46,60 53,30 Tabuľka 7 Medián hodnôt percentilov sympatického tónu v porovnaní deň-noc 63
Tabuľka 8 zobrazuje percentilové hodnoty vegetatívnych kvocientov v porovnaní medzi dňom a nocou v 5 skupinách. VQ_wach_perz [1] Medián VQ_schlaf_perz [1] Medián Anorexia Pat 27,70 48,60 Normálna hmotnosť 51,80 37,20 Nadváha 51,90 45,80 Obézny 73,00 53,80 Športovci 27,80 45,60 Spolu 45,30 44,40 Tabuľka 8 Medián hodnôt percentilov vegetatívneho kvocientu v porovnaní deň - noc Tabuľka 9 ukazuje absolútne hodnoty kvocientu pulz - dýchanie v porovnaní medzi dňom a nocou v 5 skupinách. QPA_wach_abs [1] QPA_schlaf_abs [1] Medián Medián Anorexia Pat 5,73 4,15 Normálna hmotnosť 5,62 4,05 Nadváha 5,95 3,71 Obézny 6,00 4,34 Športovci 5,10 3,45 Spolu 5,65 3,99 Tabuľka 9 Medián hodnôt kvocientu pulzu a dýchania v porovnaní deň-noc Tabuľka 10 ukazuje hodnoty percentilov pre trvanie spánku a kvalitu spánku v porovnaní medzi dňom a nocou pre 5 skupín. Trvanie spánku [h] Medián SQ_perz [%] Medián anorexie Pat 8,54 40,30 Normálna hmotnosť 8,10 32,10 Nadváha 8,00 41,50 Obézny 8,83 54,10 Športovci 8,08 37,60 Spolu 8,25 40,30 Tabuľka 10 Medián hodnôt pre trvanie a kvalitu spánku 64
66 Obrázok 33 zobrazuje percentilové hodnoty srdcovej frekvencie 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v rámčekovom grafe Obrázok 33 Rámcové grafy percentilových hodnôt srdcovej frekvencie počas dňa a noci v skupinovom porovnaní 65
67 Obrázok 34 zobrazuje percentilové hodnoty celkovej variability srdcového rytmu u 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v rámcovom grafe. Obrázok 34 Boxové grafy percentilových hodnôt celkovej variability počas dňa a noci v skupinovom porovnaní 66
68 Obrázok 35 zobrazuje percentilové hodnoty vagového tónu 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v škatuľkovom grafe. Obrázok 35 Boxové grafy percentilových hodnôt vagálneho tónu počas dňa a noci v skupinovom porovnaní 67
69 Obrázok 36 zobrazuje percentilové hodnoty sympatického tónu 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v škatuľkovom grafe. Obrázok 36 Boxové grafy percentilových hodnôt sympatického tónu počas dňa a noci v skupinovom porovnaní 68
70 Obrázok 37 zobrazuje percentilové hodnoty vegetatívneho kvocientu 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v škatuľkovom grafe. Obrázok 37 Boxové grafy percentilových hodnôt vegetatívneho kvocientu počas dňa a v noci v skupinovom porovnaní 69
71 Obrázok 38 zobrazuje absolútne hodnoty pulzno-respiračných kvocientov 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v škatuľkovom grafe. Obrázok 38 Krabičkové grafy pulzovo-respiračných kvocientov počas dňa a noci v skupinovom porovnaní 70
72 Obrázok 39 zobrazuje percentilové hodnoty kvality spánku u 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v rámčekovom grafe Obrázok 39 Boxové grafy percentilových hodnôt kvality spánku počas dňa a noci v skupinovom porovnaní 71
73 Obrázok 40 zobrazuje absolútne hodnoty dĺžky spánku 5 skupín v porovnaní medzi dňom a nocou v škatuľkovom grafe. Obrázok 40 Boxové grafy absolútnych hodnôt dĺžky spánku v priebehu dňa a noci v skupinovom porovnaní 72