Chemoprevencia a výživové faktory pri rakovine hrubého čreva a konečníka SpringerLink

Chemoprevencia a výživa pri rakovine hrubého čreva a konečníka

výživové

Zhrnutie

Abstrakt

úvod

Výskyt a úmrtnosť na rakovinu hrubého čreva sa za posledných 10 rokov znížil tak v Rakúsku [1], ako aj v Nemecku [2]. Tento trend je pravdepodobne spôsobený predovšetkým lepšou preventívnou starostlivosťou, ale aj novými terapiami. V Nemecku bola v roku 2002 zavedená skríningová kolonoskopia pre ľudí vo veku 55 a viac rokov. V Rakúsku bola kolonoskopia pre ľudí starších ako 50 rokov zahrnutá do „novej preventívnej lekárskej prehliadky“, ktorá vstúpila do platnosti v roku 2005. Jednotlivé preventívne prehliadky by sa navyše mali čoraz viac venovať jednotlivým životným situáciám. Patria sem rady týkajúce sa výživy a pohybu, ktoré by mali priniesť zmeny životného štýlu podporujúce zdravie.

Napriek všetkým týmto opatreniam je rakovina hrubého čreva stále druhým najčastejším nádorovým ochorením u žien a tretím najčastejším výskytom u mužov [1]. Stravovacie návyky a životný štýl majú pre zdravie čriev rozhodujúcu úlohu. Pribúdajú údaje, ktoré ukazujú, že vysokokalorická strava, červené a spracované mäso, fajčenie, ale aj nedostatok pohybu súvisia s rozvojom rakoviny hrubého čreva [3]. V rámci tohto článku chceme diskutovať o možnostiach profylaxie rakoviny hrubého čreva z hľadiska výživy i liečby liekom, najmä kyselinou acetylsalicylovou (ASA; aspirín).

Kyselina acetylsalicylová

Kohortové a prípadové kontrolné štúdie, ako aj prospektívne randomizované klinické štúdie, ktoré ukazujú ochranný účinok ASA na rozvoj rakoviny hrubého čreva, pribúdajú [4, 5]. Veľké množstvo štúdií, ktoré primárne skúmali ASA na profylaxiu kardiovaskulárnych chorôb, preukázalo dlhodobý účinok na prevenciu kolorektálneho karcinómu, a to už pri nízkych dávkach. Jednou z najdôležitejších a najväčších randomizovaných štúdií, ktorá je tu uvedená ako príklad, je Štúdia zdravia žien z USA s takmer 40 000 zdravými dobrovoľníkmi [6]. Užívanie 100 mg ASA každý druhý deň počas 10 rokov nepreukázalo žiadne zníženie rizika kolorektálneho karcinómu (RR 0,97; 95% interval spoľahlivosti [CI]: 0,77–1,24; = 0,83). Následná analýza po 18 rokoch ukázala pokles incidencie kolorektálneho karcinómu (HR 0,80; 95% CI: 0,67-0,97; = 0,02) a najmä pokles proximálneho kolorektálneho karcinómu [7]. Na druhej strane existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania a žalúdočných vredov. Platí tu toto: Rozdiely v skupine s placebom oproti ASA sa obmedzujú na fázu štúdie; v období po fáze štúdie už nemala liečba žiadne ďalšie negatívne účinky.

V súčasnosti sú predmetom výskumu diskusie o optimálnej dávke, aby sa zabránilo vedľajším účinkom, ako je gastrointestinálne krvácanie a ulcerácia alebo hemoragické mŕtvice, ale aby sa neznížil chemopreventívny účinok. Ako príklad možno uviesť štúdiu s pridaním aspirínu, ktorá porovnáva ASA v dávkach 300 a 100 mg pre terciárnu chemoprevenciu solídnych nádorov oproti placebu [8], a štúdiu CaPP3, v ktorej sú rôzne dávky ASA u pacientov s Lynchovým syndrómom byť vyšetrený, uvedený (podrobnosti pozri nižšie; [9]).

Metaanalýza, ktorú vypracovali Dulai a kol., Poskytuje počiatočné informácie o účinkoch a rizikových profiloch rôznych potenciálnych chemopreventívnych látok. [10]. V analýze 15 randomizovaných štúdií so zameraním na rôzne látky, ako sú doplnky výživy (vitamíny alebo vápnik), v ktorých sa porovnávala účinnosť pri terciálnej prevencii pokročilých metachrónnych neoplázií a bezpečnostný profil jednotlivých látok, sa najlepšie osvedčila nízkodávková ASA. Nesteroidné protizápalové lieky bez ASA (NSAID) mali lepšie výsledky chemoprevencie, ale mali horší rizikový profil. Vysoko dávková ASA bola z hľadiska chemopreventívneho účinku porovnateľná s ASA, mala však aj horší rizikový profil.

Personalizovaný liek a kyselina acetylsalicylová

Pri užívaní ASA je najlepšie vykonať posúdenie rizika pre každého jednotlivého pacienta. Ľudia nad 70 rokov majú zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania, a preto by mali užívať iba veľmi nízku dávku v rozmedzí 75 až 100 mg, ak vôbec [5, 8]. Vzhľadom na rastúce údaje o ochrannom účinku dlhodobého užívania nízkodávkových ASA (75 - 300 mg) na mieru rakoviny hrubého čreva, ktoré vyplynuli aj zo štúdií o prevencii kardiovaskulárnych chorôb, vydala pracovná skupina preventívnych služieb USA odporúčanie na použitie ASA. pre ľudí vo veku 50 až 69 rokov, ktorí sú vystavení vysokému riziku kardiovaskulárnych chorôb, ale nízkemu riziku gastrointestinálneho krvácania. Toto odporúčanie je preto prvé pre skupinu pacientov, ktorí užívajú liek bez zvýšeného rizika rakoviny hrubého čreva a konečníka.

Celomanómové asociačné štúdie naznačujú, že pacienti s jedno nukleotidovými polymorfizmami (SNP) génov, ktoré hrajú úlohu v metabolizme ASA alebo sú zapojení do signálnej dráhy WNT/β-katenín, reagujú na ASA odlišne. Ako základ pre tieto asociačné štúdie boli použité Štúdia zdravotného sestier a Štúdia zdravotníkov.

SNP rs6983267 na chromozóme 8q24 súvisí s DNA väzbou transkripčných faktorov TCF7L2 a β-katenínu a reguláciou najbližšieho onkogénu c-MYC. Ak je prítomná T-alela, väzba transkripčných faktorov sa zníži, G-alela vedie k konštitutívne aktívnej väzbe a zvýšenej expresii c - MYC. Homozygotnosť pre alelu G preto zvyšuje pravdepodobnosť vzniku kolorektálneho karcinómu o faktor 1,5 [11]. Pri pravidelnom príjme ASA sa ukázalo, že ochranný účinok ASA sa prejaví iba u jedincov s najmenej jednou T-alelou a iba v podskupine s expresiou jadrového β - katenínu [12]. Jedným z vysvetlení môže byť, že účinok ASA na inhibíciu syntézy prostaglandínov tiež prispieva k zníženiu množstva β-katenínu [13, 14].

Na chromozóme 12p12.3 sú 2 ďalšie SNP (rs2965667 a rs10505806) „po prúde“ od mikrozomálnej glutatión-S-transferázy 1 (MGST1), gén, ktorý má homológiu s prostaglandín E syntázou (MGST1L1). V závislosti od genotypu SNP je pravidelný príjem ASA alebo užívanie iných NSAID spojené so zníženým alebo zvýšeným rizikom kolorektálneho karcinómu. Autori to naznačujú MGST1 ako aj MGST1L1 sú zapojené do zmien závislých od NSAID v prostaglandíne, ako aj do signálnej dráhy WNT/β-katenínu, a tým ovplyvňujú karcinogenézu [15].

Bodová mutácia v katalytickej podjednotke α fosfatidylinozitol-3-kinázy (PIK3CA) tiež zvyšuje mieru prežitia, keď sa užíva ASA, ale nie variant divokého typu, ako ukazuje štúdia Nurses Health Study [16]. Tieto údaje však nie sú jasné. Holandská štúdia, ktorá tiež skúmala vplyv stavu mutácie PIK3CA a príjmu ASA na mieru prežitia, ukázala opačné účinky [17]. Dve ďalšie štúdie, jedna z Írska a druhá z Austrálie a USA, nezistili žiadny významný vplyv príjmu ASA a stavu mutácie PIK3CA na mieru prežitia, pričom druhá z nich tiež nezlepšila mieru prežitia [18, 19]. Štúdia Nurses Health Study a Health Professionals Study tiež skúmala, ako mutácia BRAF ovplyvňuje tumorigenézu. Pravidelný príjem ASA preto znižuje pravdepodobnosť vzniku nádoru BRAF Wt. To neplatilo pre tumory s mutáciou BRAF [20]. Autori dospeli k záveru, že tumory s mutáciou BRAF reagujú na ASA horšie. K tomuto záveru dospela aj nedávna štúdia z Holandska: užívanie ASA po diagnostikovaní rakoviny zvýšilo mieru prežitia pre nádory Wt-BRAF, ale nie pre mutované nádory BRAF [21].

V rámci štúdie Nurses Health Study a Health Professionals Study sa tiež skúmala expresia cyklooxygenázy 2 (Cox-2) alebo prostaglandínsyntázy 2 na miere prežitia pacientov s rakovinou hrubého čreva. Pokiaľ primárny nádor vykazoval vysokú expresiu Cox-2, znížil sa počet úmrtí spojených s rakovinou čreva, keď sa užívala ASA, ale nie vtedy, keď nádor vykazoval slabú alebo žiadnu expresiu Cox-2. Nedávna štúdia z Írska zaznamenala podobný účinok; vysoká expresia Cox-2 zvýšila prežitie špecifické pre rakovinu hrubého čreva [18]. Tento účinok nebolo možné potvrdiť v holandskej štúdii [17]. V súhrne možno povedať, že vplyv ASA na signálnu dráhu WNT/p-katenín a syntézu prostaglandínov má rozhodujúci vplyv na karcinogenézu hrubého čreva. Rôzne mutácie v génoch v týchto signálnych dráhach tiež ovplyvňujú účinnosť ASA.

Dedičné formy kolorektálneho karcinómu a (chemo) preventívne opatrenia

Západný životný štýl ako spúšťač rakoviny?

Západný životný štýl, najmä strava, hrá hlavnú úlohu v genéze kolorektálneho karcinómu. Štúdie preukázali, že až 50% kolorektálnych karcinómov súvisí s výživovými faktormi, zatiaľ čo iba výrazne nižší podiel menej ako 10% je genetický alebo rodinný [29]. O vplyve mäsa alebo spracovaných mäsových výrobkov na vznik rakoviny hrubého čreva a konečníka sa hovorí už viac ako 30 rokov. WHO nedávno vyhlásila červené a spracované mäso za karcinogény [30]. Medzi spracované mäsové výrobky patria grilované, konzervované a údené výrobky. U ľudí sú takmer určite karcinogénne. Červené mäso je s najväčšou pravdepodobnosťou karcinogénne, vrátane hovädzieho, bravčového alebo jahňacieho chudého mäsa. K tomuto rozhodnutiu viedla analýza viac ako 800 epidemiologických štúdií.

Mäso a rakovina hrubého čreva

Pre popísané riziko rakoviny hrubého čreva pri konzumácii mäsa je dôležité rozlišovať medzi rôznymi výrobkami. Carr a kol. k tomu vypracovali komplexnú metaanalýzu, ktorá podrobne uvádza riziká rakoviny hrubého čreva a konečníka pre rôzne podtypy mäsa [31]. Najmä výrobky z hovädzieho mäsa významne zvýšili riziko rakoviny hrubého čreva v závislosti od konzumovaného množstva (RR = 1,24; 95% CI = 1,07–1,44). Pre rakovinu konečníka však táto asociácia neexistuje (RR = 0,95; 95% CI = 0,78–1,16). Nezdá sa, že by konzumácia bravčového mäsa zvyšovala riziko (RR = 1,07; 95% CI = 0,90–1,27). Napriek zníženej situácii s údajmi v porovnaní s hovädzím a bravčovým mäsom možno u jahňacieho mäsa identifikovať zvýšené riziko rakoviny hrubého čreva (RR = 1,24; 95% CI = 1,08–1,44). Naopak, konzumácia hydinového mäsa nie je spojená so zvýšeným rizikom (RR = 0,96; 95% CI = 0,88–1,04). V najväčšej európskej prospektívnej štúdii o výžive (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition - EPIC, pozri tiež tab. 2) sa preukázalo, že okrem už známych asociácií spracovaného červeného mäsa, je konzumácia rýb negatívne spojená s rakovinou hrubého čreva (HR = 0,69; 95% CI = 0,54-0,88; [32]).

Nutričný stav úzko súvisí s príjmom potravy. Okrem vyššie popísaných potravín existujú epidemiologické dôkazy, že najmä obezita predstavuje riziko vzniku rakoviny hrubého čreva. Metaanalýza Ma a kol. preukázali súvislosť medzi rizikom rakoviny hrubého čreva a obezitou [33]. Porovnanie obéznych s normálnym BMI ukázalo pozitívnu asociáciu (RR = 1,33; 95% CI = 1,24–1,42), obvod pása priniesol podobné výsledky (1,46; 95% CI = 1,38 -1,60). V súhrne možno povedať, že javy západného životného štýlu a stravovania majú významný vplyv na riziko chorôb. Najmä dôsledky vysokokalorickej alebo tukovej stravy, predovšetkým nadváhy, ako aj nadmerný podiel spracovaného a červeného mäsa v strave vedú k preventívnym prístupom pri každodennom kontakte s pacientmi, pretože sa zdá byť možné aj zníženie rizika rakoviny hrubého čreva.

Zníženie rizika rakoviny hrubého čreva prostredníctvom zložiek potravy

Okrem vyššie spomenutých negatívnych súvislostí s konzumáciou mäsa sa intenzívne skúmali aj ďalšie potraviny. Okrem mliečnych výrobkov sú k dispozícii rozsiahle údaje o ovocí, zelenine a najmä vláknine.

Zaujímavé asociácie, ako napríklad inverzná asociácia pre mlieko a mliečne výrobky, vyplynuli zo štúdie EPIC (tab. 2). Podrobne je príjem mlieka nepriamo spojený s kolorektálnym karcinómom (HR pre 200 g/deň 0,93; 95% CI = 0,89–0,98), pričom riziko sa znižuje o 7% na každých 200 g mlieka denne [ 34]. To platí aj pre iné mliečne výrobky, vrátane syrov (aHR 0,87; 95% CI = 0,76-0,99) a jogurtov (aHR = 0,86; 95% CI = 0,78– 0,95). Okrem toho existuje zodpovedajúce zníženie 14% rizika rakoviny hrubého čreva a konečníka na 400 g mliečnych výrobkov denne. Zdá sa, že príčinou je obsah vápnika. Laboratórne štúdie preukázali priamy vplyv na epiteliálne bunky hrubého čreva, kde vápnik môže aktivovať bunkovú smrť a ovplyvňovať diferenciáciu. Okrem toho ešte nebol dostatočne objasnený vplyv ďalších zložiek, ako je laktoferín, vitamín D, rôzne mastné kyseliny a baktérie mliečneho kvasenia. Štúdia úmrtí spojených s kolorektálnym karcinómom v rámci štúdie EPIC mohla určiť iba ochranný účinok jogurtu [35].

Črevné baktérie a rakovina hrubého čreva

Ako môžu prídavné látky v potravinách ovplyvniť zdravie čriev?

Budúce štúdie budú musieť preukázať, či a ako možno výsledky z pokusov na zvieratách preniesť na človeka. Ďalšia časť skladačky sa však vynára vo veľkej záhade, prečo je západná strava spojená so zvýšeným rizikom rakoviny hrubého čreva a celkových chorôb.

Skratky

Upravený pomer rizika/upravený kvocient rizika