Covid-19 analyzovaný superpočítačom
Začiatkom tohto leta začal superpočítač Summit v Národnom laboratóriu Oak Ridge v Tennessee dešifrovať údaje o viac ako 40 000 génoch zo 17 000 genetických vzoriek v snahe lepšie porozumieť chorobe Covid-19. Summit je druhým najrýchlejším počítačom na svete, ale proces - ktorý zahŕňal analýzu 2,5 miliárd genetických kombinácií - trval viac ako týždeň.
Keď Summit dokončil spracovanie, vedci analyzovali výsledky. Podľa doktora Daniela Jacobsona, vedúceho výskumu a vedca v oblasti biológie výpočtových systémov v Oak Ridge, to bol „okamih veľkého odhalenia“. Počítač odhalil novú teóriu o tom, ako Covid-19 ovplyvňuje telo: hypotéza bradykinínu. Hypotéza poskytuje model, ktorý vysvetľuje mnoho aspektov Covid-19, vrátane niektorých z jeho najbizarnejších príznakov. Ponúka tiež viac ako 10 potenciálnych liečebných postupov, z ktorých mnohé sú už schválené FDA. Jacobsonova skupina zverejnila výsledky v časopise eLife začiatkom júla.
Podľa zistení tímu infekcia Covid-19 zvyčajne začína, keď sa vírus dostane do tela cez receptory ECA2 (enzým konvertujúci angiotenzín) v nose (receptorov, na ktoré je vírus zameraný, v tejto oblasti dostatok. ) Vírus potom postupuje do tela a preniká do buniek v ďalších oblastiach, kde je tiež prítomný ACE2: črevá, obličky a srdce. Je možné vysvetlenie aspoň niektorých srdcových a gastrointestinálnych príznakov ochorenia vyvolaných týmto vírusom.
Ale akonáhle je Covid-19 nainštalovaný v tele, veci začnú byť skutočne zaujímavé. Podľa Jacobsonovej skupiny údaje analyzované Summitom ukazujú, že vírus Covid-19 nie je len o jednoduchej infekcii buniek, ktoré už exprimujú veľa receptorov ECA2. Namiesto toho aktívne prevezme kontrolu nad vlastnými systémami tela a podvedie ho k regulácii receptorov ECA2 v oblastiach, kde sú zvyčajne exprimované na nízkej alebo strednej úrovni vrátane pľúc.
V tomto zmysle je Covid-19 ako zlodej, ktorý vstúpi oknom na druhom poschodí, zabudnutý otvorený a začne okrádať celý dom. Len čo ste vo vnútri, však nielenže ukradne vaše veci, ale otvorí všetky dvere a okná na vašej stene, aby sa jeho komplici mohli vrhnúť dovnútra a efektívnejšie tak prispieť k lúpeži.
Systém renín-angiotenzín (RAS) riadi mnoho aspektov obehového systému, vrátane hladín tela v tele chemickej látky nazývanej bradykinín, ktorá normálne pomáha regulovať krvný tlak. Podľa analýzy tímu, keď vírus oklame systém RAS, v skutočnosti vedie mechanizmy tela k šialenej regulácii bradykinínu. Bradykinínové receptory sú resenzibilizované a telo prestane účinne odbúravať bradykinín (zvyčajne ACE odbúrava bradykinín, ale keď vírus tento enzým zníži, nedokáže to tak efektívne.)
Konečným výsledkom je podľa vedcov uvoľnenie veľkého a agresívneho množstva bradykinínu - masívne a impulzívne hromadenie bradykinínu v tele. Podľa hypotézy bradykinínov je toto veľké a agresívne množstvo nakoniec zodpovedné za mnoho smrteľných účinkov Covid-19. Jacobsonov tím vo svojom dokumente uvádza, že „patológia Covid-19 je pravdepodobne výsledkom skôr bradykinínových búrok ako cytokínových búrok“, ktoré boli predtým identifikované u pacientov s Covid-19, veľmi zložitý spôsob navzájom “. Už iná práca identifikovala nejaký čas predtým, že bradykinínové búrky môžu byť možnou príčinou patológií Covid-19.
Covid-19 je ako zlodej, ktorý vstúpi oknom na druhom poschodí, zabudnutý otvorený a začne okrádať celý váš dom.
Keď sa bradykinín hromadí v tele, dramaticky zvyšuje vaskulárnu permeabilitu. Stručne povedané, zvyšuje to predispozíciu na prasknutie krvných ciev. Je to v súlade s nedávnymi klinickými údajmi, ktoré čoraz viac veria o Covid-19, že ide skôr o vaskulárne ochorenie ako o respiračné. Ale Covid-19 má stále obrovský vplyv na pľúca. Keď sa cievy začnú pretrhávať v dôsledku agresívneho množstva bradykinínu, vedci tvrdia, že pľúca sa môžu naplniť tekutinou. Jacobsonov tím tiež zistil, že imunitné bunky prúdia do pľúc a spôsobujú zápal.
Ale Covid-19 používa iný trik, veľmi prefíkaný. Ďalším spôsobom, ako ukazujú údaje získané tímom, sa zvyšuje produkcia kyseliny hyalurónovej (HLA) v pľúcach. HLA sa často používa v mydlách a krémoch kvôli svojej schopnosti absorbovať viac ako 1 000-násobok svojej vlastnej hmotnosti v tekutine. V kombinácii s tekutinou prúdiacou do pľúc sú výsledky katastrofálne: tvoria hydrogél schopný naplniť pľúca niektorých pacientov tekutinou. Podľa Jacobsona, akonáhle sa to stane, „je to ako pokúšať sa dýchať cez želatínové more“.
To môže vysvetliť, prečo sa na základe skúseností s inými vírusmi ukázalo, že ventilátory sú pri liečbe závažných prípadov Covid-19 menej účinné, ako lekári pôvodne očakávali. „Dostane sa to do bodu, že bez ohľadu na to, koľko kyslíka sa načerpá, už to nevadí, pretože pľúcne alveoly sú naplnené týmto hydrogélom,“ hovorí Jacobson. „Pľúca sa stávajú ako balón plný vody.“ Pacienti sa môžu udusiť, aj keď dostanú kompletnú respiračnú pomoc.
Bradykinínová hypotéza sa rozširuje na mnohé účinky Covid-19 na srdce. Asi u jedného z piatich pacientov hospitalizovaných s Covid-19 sa vyvinú srdcové choroby, aj keď nikdy predtým nemali problémy so srdcom. Môže to byť čiastočne spôsobené vírusom, ktorý infikuje srdce priamo cez receptory ECA2. RAS však tiež kontroluje aspekty srdcových kontrakcií a krvného tlaku. Podľa vedcov by agresívne množstvo bradykinínu mohlo spôsobiť arytmie a nízky krvný tlak, čo sa často vyskytuje u pacientov s liekom Covid-19.
Hypotéza bradykinínu tiež vysvetľuje neurologické účinky Covid-19, ktoré sú jedným z najprekvapujúcejších a najobávanejších prvkov choroby. Tieto príznaky (ktoré zahŕňajú závraty, záchvaty, delírium a mozgovú príhodu) sa vyskytujú u polovice hospitalizovaných pacientov s Covid-19. Podľa Jacobsona a jeho tímu štúdie MRI vo Francúzsku preukázali, že veľa pacientov s Covid-19 má zlomené mozgové krvné cievy.
Bradykinín - najmä vo vysokých dávkach - môže prelomiť hematoencefalickú bariéru. Za normálnych okolností táto bariéra funguje ako filter medzi mozgom a zvyškom obehového systému. Umožňuje prenikanie živín a malých molekúl, ktoré potrebuje mozog, aby zabránil prieniku toxínov a patogénov, a udržuje dobre chránené vnútorné prostredie mozgu.
Ak búrky bradykinínu spôsobia pretrhnutie hematoencefalickej bariéry, mohlo by to umožniť bunkám a škodlivým zlúčeninám vstúpiť do mozgu, čo spôsobí zápal, potenciálne poškodenie mozgu a mnoho neurologických príznakov, ktoré majú pacienti s Covid-19. Jacobson mi povedal: „Je opodstatnený predpoklad, že mnohé z neurologických príznakov Covid-19 môžu byť spôsobené prebytkom bradykinínu. Bolo publikované, že bradykinín môže skutočne zvyšovať priepustnosť hematoencefalickej bariéry. Podobné neurologické príznaky sa navyše pozorovali aj pri iných ochoreniach spôsobených nadbytkom bradykinínu. ““
Zvýšené hladiny bradykinínu môžu vysvetľovať ďalšie bežné príznaky Covid-19. ACE inhibítory - skupina liekov používaných na liečbu vysokého krvného tlaku - majú podobný účinok na systém RAS ako Covid-19 a zvyšujú hladinu bradykinínu. Jacobson a jeho tím vo svojom príspevku skutočne spomínajú, že „vírus“ farmakologicky pôsobí ako ACE inhibítor “- takmer priamo odráža pôsobenie týchto liekov.
Covid-19 môže pôsobiť ako prírodný inhibítor ACE a môže mať rovnaké účinky, aké majú niekedy pacienti s hypertenziou, keď užívajú lieky na zníženie krvného tlaku. Je známe, že ACE inhibítory spôsobujú suchý kašeľ a únavu, dva preukázané príznaky Covid-19. Môžu tiež zvýšiť hladinu draslíka v krvi, čo sa pozoruje aj u pacientov s liekom Covid-19. Vedci tvrdia, že podobnosti medzi vedľajšími účinkami inhibítora ACE a príznakmi Covid-19 posilňujú hypotézu bradykinínu.
Je tiež známe, že ACE inhibítory spôsobujú stratu chuti a čuchu. Jacobson však poukazuje na to, že tento príznak je pravdepodobnejšie skôr výsledkom priameho účinku bradykinínu ako výsledku vírusu „ovplyvňujúceho bunky obklopujúce čuchové nervové bunky“.
Aj keď je bradykinínová hypotéza ešte v plienkach, vysvetľuje niektoré zdanlivo bizarné príznaky Covid-19. Jacobson a jeho tím špekulujú, že priepustná vaskulatúra spôsobená búrkami bradykinínu môže byť zodpovedná za „prsty Covid“, čo je stav zahŕňajúci opuch a podliatiny prstov na nohách, ktorými trpia niektorí pacienti s Covid-19. Bradykinín môže tiež pôsobiť na štítnu žľazu, čo môže spôsobiť príznaky štítnej žľazy, ktoré sa u niektorých pacientov nedávno vyskytli.
Hypotéza bradykinínu môže tiež vysvetliť niektoré zo širších demografických vzorcov šírenia choroby. Vedci poznamenávajú, že niektoré aspekty systému RAS súvisia s pohlavím, pričom multireceptorové proteíny (napríklad TMSB4X) sa nachádzajú na chromozóme X. To znamená, že „ženy“ by mali v porovnaní s proteínom dvojnásobnú hladinu. mužov “, výsledok potvrdili údaje vedcov. Vo svojom príspevku tím pod vedením Jacobsona dospel k záveru, že „to by mohlo vysvetliť nižší výskyt úmrtnosti vyvolanej Covid-19 u žien“. Genetická podivnosť SARS by mohla ženám poskytnúť väčšiu ochranu pred touto chorobou.
Bradykinínová hypotéza poskytuje model, ktorý „prispieva k lepšiemu pochopeniu látky Covid-19“ a „dodáva novosť do existujúcej literatúry“, uviedli vedci Frank van de Veerdonk, Jos WM van der Meer a Roger Little, ktorí hodnotili prácu tímu. Predpovedá takmer všetky príznaky choroby, dokonca aj tie (napríklad pomliaždenie prstov na nohách), ktoré sa spočiatku objavia náhodne, a potom navrhnú nové spôsoby liečby tejto choroby.
Ako zdôrazňuje Jacobson a jeho tím, niekoľko liekov sa zameriava na aspekty RAS a sú už schválené FDA na liečbu iných stavov. Nepochybne by sa mohol použiť na liečbu Covid-19. Niektoré také lieky, ako napríklad danazol, stanozolol a ecallantid, znižujú produkciu bradykinínu a môžu zastaviť smrteľnú búrku bradykinínu. Iné, ako napríklad ikatibant, znižujú signalizáciu bradykinínu a môžu znižovať jeho účinky, keď už je v tele.
Je zaujímavé, že Jacobsonov tím tiež naznačuje, že vitamín D môže byť potenciálne užitočným liekom na liečbu Covid-19. Vitamín je zahrnutý v systéme RAS a môže byť užitočný pri znižovaní hladín inej zlúčeniny známej ako REN. To by opäť mohlo zastaviť tvorbu život ohrozujúcich búrok bradykinínu. Vedci poznamenávajú, že sa preukázalo, že vitamín D pomáha ľuďom s Covid-19. Vitamín je k dispozícii na voľnom predaji a asi 20% populácie má nedostatok. Ak sa vitamín skutočne osvedčí pri znižovaní agresivity bradykinínových búrok, môže to byť ľahký a relatívne bezpečný spôsob zníženia závažnosti vírusu.
Iné zlúčeniny môžu liečiť príznaky spojené s búrkami bradykinínu. Hymecromon môže napríklad znižovať hladinu kyseliny hyalurónovej, ktorá môže zastaviť tvorbu smrtiacich hydrogélov v pľúcach. A timbetazín by mohol napodobňovať mechanizmus, o ktorom sa vedci domnievajú, že chráni ženy pred závažnejšími infekciami vyvolanými Covid-19. Všetky tieto potenciálne spôsoby liečby sú samozrejme špekulatívne a mali by sa študovať v dôslednom a kontrolovanom prostredí pred určením ich účinnosti a povolením ich použitia vo väčšom meradle.
Covid-19 vyniká jednak rozsahom svojho dopadu na celom svete, jednak zdanlivo náhodnou povahou mnohých jeho príznakov. Lekári sa snažili túto chorobu pochopiť a prišli s jedinečnou teóriou, ako to funguje. Aj keď to zatiaľ nie je dokázané, hypotéza bradykinínu ponúka takúto teóriu. A rovnako ako všetky dobré hypotézy ponúka aj konkrétne, testovateľné predpovede - v tomto prípade skutočné lieky, ktoré by mohli pomôcť skutočným pacientom.
Vedci rýchlo poukazujú na to, že „testovanie ktoréhokoľvek z týchto liekov by sa malo uskutočňovať v dobre navrhnutých klinických skúškach“. Pokiaľ ide o ďalší krok v procese, Jacobson má jasno: „Musíme šíriť túto správu.“ Objav, ktorý urobil jeho tím, nebude liečiť chorobu spôsobenú vírusom SarsCov2. Ak však indikované liečby poskytnú klinické výsledky, riadené intervencie založené na hypotéze bradykinínu by mohli výrazne znížiť utrpenie pacientov - a mohli by zachrániť životy.