Inkretínový systém - cieľ pre nové antidiabetické lieky

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

DAZ.online
DAZ/AZ
DAZ 26/2007
Inkretínový systém - .

Cukrovka

Autor: Bettina Hellwig, Stuttgart

Veľká výhoda nových účinných látok: ich účinok závisí od hladiny glukózy v krvi. Z tohto dôvodu je takmer nemožné vyvolať hypoglykémiu inkretínmi.

Antje F. je jednou z prvých pacientov v Nemecku liečených Exenatidom. 68-ročná matka a babička dvoch detí je typickým diabetikom typu 2: vo výške 1,65 váži 101,5 kg. Rovnako ako toľko diabetikov typu 2, nemôže dostať svoju nadváhu pod kontrolu aj napriek športovým aktivitám, ako sú fitnes a cyklistika.

Antje F. bola od stanovenia diagnózy v roku 2001 liečená metformínom. Rovnako ako u mnohých diabetikov sa nepodarilo dostatočne dobre upraviť hladinu ich cukru v krvi: „Aj napriek vyššej dávke sa moje hodnoty zhoršovali a zhoršovali.“

Od novembra 2006 injekčne podáva exenatid v rámci klinického skúšania. Nová účinná látka je indikovaná, keď zlyhala perorálna liečba cukrovky metformínom a sulfonylmočovinami, t. J. Keď je indikovaná liečba inzulínom.

Inkretínové hormóny pracujú v čreve

Antidiabetické lieky, ako sú metformín, sulfonylmočoviny a glitazóny, stimulujú sekréciu inzulínu pankreasom a/alebo znižujú inzulínovú rezistenciu. Nové účinné látky, ku ktorým exenatid patrí, pôsobia na bunky ostrovčekov pankreasu prostredníctvom hormonálneho inkretínového systému v čreve.

Inkretíny sú hormóny, ktoré sa tvoria v gastrointestinálnom trakte. Uvoľňujú sa ako reakcia na jedlo a sú zodpovedné za spracovanie potravy stimuláciou uvoľňovania inzulínu po jedle a inhibíciou vylučovania glukagónu v závislosti od hladiny cukru v krvi.

Inkretínový efekt

Už na začiatku 20. storočia sa predpokladalo, že účinné látky z čreva môžu ovplyvňovať využitie glukózy v krvi. V roku 1979 profesor Werner Creutzfeld v Göttingene zistil, že sekrécia inzulínu nie je stimulovaná iba zvýšenou hladinou glukózy v krvi, ale že zodpovedajúce signály sú emitované aj z gastrointestinálneho traktu pri požití potravy. Nie je preto dôležité len to, aby sa glukóza dostala do krvi, ale aj to, akým spôsobom.

Väčšina bielkovín sa uvoľňuje pri perorálnom užití glukózy. Intravenózna injekčná striekačka s glukózou naopak stimuluje uvoľňovanie inzulínu horšie. Zvýšené uvoľňovanie inzulínu po perorálnom užití glukózy je známe ako inkretínový efekt.

Príliš nestabilný na liečbu

Za inkretínový účinok sú zodpovedné inkretínové hormóny, ako je glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1) a žalúdočný inhibičný peptid (GIP). Zaisťujú, aby sa po požití potravy v čreve stimulovalo uvoľňovanie inzulínu z beta buniek pankreasu.

Najdôležitejším inkretínom pri liečbe cukrovky je peptid podobný glukagónu 1 (GLP-1). To

V závislosti od glukózy stimuluje sekréciu inzulínu a tým znižuje hladinu cukru v krvi,
inhibuje postprandiálne uvoľňovanie glukagónu a tým aj produkciu glukózy v pečeni,
oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a
zvyšuje pocit sýtosti.

Všetky tieto účinky závisia od koncentrácie glukózy v krvi. To znamená, že sekrécia inzulínu je stimulovaná iba pri vysokých koncentráciách glukózy.

GLP-1 a podobné látky na stimuláciu uvoľňovania inzulínu sa od roku 1987 testujú v klinických štúdiách. Ako peptidy sa však štiepia behom niekoľkých minút enzýmom dipeptidyl peptidáza 4 (DPP-4), a preto sa predtým nepoužívali ako liečivé látky. Hľadanie dlhšie pôsobiacich analógov GLP-1 teraz prinieslo dve nové účinné látky: exenatid a liraglutid.

Inkretínové analógy: exenatid a liraglutid

Od apríla 2007 je Exenatide, prvý stabilný inkretínový analóg, na trhu pod značkou Byetta ® (Lilly). Pretože exenatid nie je ľahko štiepený pomocou DPP-4, má biologický polčas 2,4 hodiny. Látka sa viaže na ľudský receptor GLP-1, aktivuje ho a tým napodobňuje účinok vlastného GLP-1 v tele.

Liraglutid je ďalší analóg GLP-1, ktorý sa chystá uviesť na trh. Má bočný reťazec vyrobený z mastných kyselín, prostredníctvom ktorého sa zlepšuje väzba látky na albumín a N-terminálny koniec je chránený pred degradáciou.

Dokonca aj hladinu cukru v krvi

Diabetik Antje F. je nadšený športový strelec. Početné blikajúce trofeje vo vitríne v jej obývacej izbe svedčia o jej šikovnosti s malým kalibrom a vzduchovými puškami. Odkedy sa z nej stala diabetička 2. typu, jej streľba utrpela a na súťažiach skončila iba v zadnej časti tabuľky. Už nevidela tak dobre a tiež sa rýchlo unavila.

„Očná šošovka je pravdepodobne veľmi citlivá na výkyvy hladiny cukru v krvi,“ hovorí jej lekár, rezidentný diabetológ a výskumník štúdie Exenatide, Dr. Andreas Klinge z Hamburgu.

Exenatid zaisťuje konštantnú hladinu cukru v krvi: Zabraňuje zvýšeniu hladiny glukózy v krvi po jedle a normalizuje hladinu cukru v krvi po celý deň. Pretože Exenatide udržuje stabilnú hladinu cukru v krvi Antje F., opäť získala ceny v streľbe.

Subkutánne dvakrát denne

Exenatid bol testovaný v rozsiahlych štúdiách s približne 3 000 pacientmi dva roky pred schválením a bol rovnako účinný ako inzulínová terapia. Okrem štandardnej liečby látka znížila hodnoty HbA1c v závislosti od dávky o 0,8 až 0,9 percentuálneho bodu, takže sa vo väčšine prípadov dosiahla cieľová hodnota pod 7%.

To bol prípad aj Antje F. Jej terapia metformínom sa udržala a dostávala 5 µg exenatidu dvakrát denne počas počiatočnej fázy štyroch týždňov, ktorá sa potom zvýšila na 10 µg dvakrát denne.

Exenatid sa podáva subkutánnou injekciou pred raňajkami a pred večerou vo fixnej dávke bez ohľadu na hladinu cukru v krvi. Na rozdiel od inzulínu nie sú potrebné úpravy dávky a samočinné merania hladiny cukru v krvi. Dávka Exenatidu nie je potrebné upravovať podľa spotreby potravy alebo fyzickej aktivity. Ďalšia výhoda oproti inzulínu: riziko hypoglykémie je nízke.

Nebojte sa striekačky

Po 24 týždňoch liečby exenatidom klesla hladina HbA1C u Antje F. zo 6,7 na 6,1% a hladina cukru v krvi nalačno klesla na 100 mg/dl. Nebojí sa injekčnej striekačky: „Ani si to nevšimneš.“

Diabetológ Klinge odporúča pacientom, aby si jednoducho vyskúšali injekčnú striekačku: "Nie je to tak zlé, ako sa obávalo. Injekcia pomocou kanyly s jemným perom je zvyčajne menej nepríjemná ako vpichnutie do bruška prsta počas samočinného testu na hladinu cukru v krvi."

Vedľajší účinok pri chudnutí

Antje F. zaregistrovala aj príjemný vedľajší účinok terapie: schudla takmer 6 kg. Exenatid tak pôsobí proti hlavnému problému u diabetikov 2. typu. Zvyčajne počas liečby metformínom priberajú na váhe a následná inzulínová terapia tiež podporuje tvorbu tuku.

„Mnoho ľudí s cukrovkou 2. typu bojuje so svojou váhou,“ vysvetľuje Klinge, „ak sa u pacienta s nadváhou prepne na inzulín, existuje riziko ďalšieho priberania. Exenatid je dobrou alternatívou, pretože pacienti začínajú krátko po začiatku liečby. Chudnutie. To motivuje a povzbudzuje “.

Antje F. si všimla ďalšie vedľajšie účinky: „Kedysi som zelenine neprikladal taký veľký význam, ale zrazu som už nemal chuť na mastné a nezdravé veci.“ Zmizli aj jej chute na sladké: „Nemôžem dostať pol čokolády,“ hovorí, „a už sa nekonajú bitky s koláčmi.“ “ Na oplátku sa zvýšila ich spotreba ovocia a zeleniny.

„Exenatid má pravdepodobne centrálny vplyv na pocit sýtosti,“ hovorí Klinge, ktorý toto pozorovanie uskutočnil u mnohých svojich pacientov užívajúcich exenatid. Potvrdzuje tvrdenie Antje F: „Spôsob stravovania sa mení, pacienti majú menšiu chuť na tuk.“

Nežiaduce účinky: nevoľnosť a nadúvanie

Nežiaduce účinky Exenatidu vyplývajú z mechanizmu účinku: v popredí sú nevoľnosť a pocit sýtosti, pravdepodobne v dôsledku oneskoreného vyprázdňovania žalúdka. Tieto vedľajšie účinky sú však mierne až stredne závažné a vyskytujú sa predovšetkým v prvých niekoľkých dňoch a týždňoch od začiatku liečby.

Antje F. tiež mala na začiatku liečby nevoľnosť, ako štvrtina všetkých pacientov. „Po postreku mi prišlo nevoľno. Raz som musela ísť veľmi rýchlo na toaletu,“ hovorí, „na začiatku ma počas tejto doby nejako rušila okupácia.“ Po dvanástich dňoch sa nevoľnosť zlepšila a počas ďalšej liečby sa neopakovala.

Na zníženie nevoľnosti sa v súčasnosti testujú dávkové formy s depotným účinkom, ktoré umožňujú aplikáciu raz týždenne. Na tento účel je látka uzavretá v biologicky odbúrateľných polyméroch. Tieto mikrosféry sa potom môžu injikovať do podkožného tukového tkaniva.

Sitagliptín inhibuje rozklad inkretínu

Ďalšou možnosťou zásahu do inkretínového systému sú DPP-4 inhibítory sitagliptín a vildagliptín, ktoré sa môžu užívať perorálne. Predlžujú účinok vlastných inkretínov tela GLP-1 a GIP tým, že zabraňujú odbúravaniu týchto peptidov enzýmom DDP-4. Na rozdiel od exenatidu sa sitagliptín a vildagliptín môžu podávať perorálne.

Sitagliptín dostal schválenie FDA v roku 2006 a od apríla 2007 sme na trhu pod značkou Januvia ® (spoločnosť MSD). Sitagliptín je indikovaný v kombinácii s metformínom alebo glitazónom, keď samotný metformín a glitazón dostatočne neznižujú hladinu cukru v krvi. Sitagliptín sa nemá kombinovať so sulfonylmočovinami alebo inzulínom. Sitagliptín sa užíva jedenkrát denne v dávke 100 mg, jeho polčas je medzi ôsmimi a 14 hodinami.

Sitagliptín zlepšil hladiny HbA1c a glukózy v krvi v klinických štúdiách; vedľajšie účinky boli nevýznamné.

Sitagliptín nespôsobuje úbytok hmotnosti, ale na rozdiel od metformínu neindukuje prírastok hmotnosti a rovnako ako pri exenatide je riziko hypoglykémie nízke.

Vildagliptín pred uvedením na trh

Vildagliptín (zamýšľaný obchodný názov Galvus®, Novartis) bol pomenovaný po objaviteľovi inhibítorov DPP-4, chemikovi Dr. Edwin Villhauer, menovaný. Užíva sa jedenkrát denne v dávke 100 mg s jedlom alebo bez jedla. Vildagliptín sa chystá uviesť na trh a čaká sa na jeho schválenie.

Vildagliptín bol skúmaný na viac ako 7 000 pacientoch v klinických štúdiách a samostatne alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidibetikami, ako je metformín, významne znížil hladinu cukru v krvi a HbA1c. Vildagliptín nespúšťa ani hypoglykémiu. V porovnaní s metformínom sa pri liečbe vildagliptínom vyskytlo menej gastrointestinálnych vedľajších účinkov. V porovnaní s rosiglitazónom mali pacienti menší edém a ich hmotnosť zostala konštantná.