Intersticiálna choroba pľúc predstavuje 35% úmrtí u pacientov s
Zdroj foto: Správy ANCA o vaskulitíde
Sklerodermia (systémová skleróza) je zriedkavé, progresívne, autoimunitné chronické ochorenie neznámej príčiny. Je charakterizovaná difúznou fibrózou a vaskulárnymi abnormalitami na koži, kĺboch a vnútorných orgánoch (najmä gastrointestinálny trakt, pľúca, srdce, obličky). Poškodenie pľúc je bežné a môže sa vyskytnúť pri všetkých formách ochorenia.
Respiračné zmeny v sklerodermii sa vyskytujú v celom respiračnom strome vrátane dýchacích ciest, parenchýmu, pleury, vaskulárneho a svalového systému. Najbežnejším pľúcnym prejavom sklerodermie je intersticiálna choroba pľúc - skupina pľúcnych chorôb charakterizovaných zápalom a zhrubnutím (fibrózou) interstícia obklopujúceho steny pľúcnych alveol. Je spojená so špecifickými pľúcnymi rádiografickými zmenami a prítomnosťou reštriktívneho syndrómu v testoch funkcie pľúc.
Zdroj fotografií: UA Department of Medicine - University of Arizona
Výskyt intersticiálneho ochorenia pľúc spojeného so sklerodermiou sa líši v závislosti od diagnostickej metódy. Testy pľúcnych funkcií odhalia obmedzujúce ventilačné poruchy pri 40-75% u pacientov, zatiaľ čo počítačová tomografia s vysokým rozlíšením (HRCT) detekuje intersticiálne zmeny až do 90% medzi pacientmi. Intersticiálna choroba pľúc je zodpovedná za 35% úmrtí u pacientov so sklerodermiou, ktorá je hlavnou príčinou smrti.
Patogenéza intersticiálneho ochorenia pľúc spojeného so sklerodermiou zostala neznáma, napriek štúdiám z posledných desaťročí. Považuje sa to za spôsobené zložitým vzťahom medzi vrodenou a získanou imunitou, zápalom, fibrózou, ktorý sa vyskytuje u ľudí s genetickou citlivosťou; ale sled udalostí nie je známy. Posledné štúdie skúmajúce profily génovej expresie poskytli viac údajov o patogenéze sklerodermie. V budúcnosti môžu také molekulárne a genetické informácie poskytnúť základ pre identifikáciu prediktívnych biomarkerov, ako aj pre vývoj cielených terapií.
Iniciujúcim stimulom je mikrovaskulárne poškodenie, ktoré vyvoláva procesy zápalu a autoimunity s priamymi a nepriamymi účinkami na aktiváciu fibroblastov. Počet fibroblastov a ich prekurzorov je zosilnený mezenchymálnymi bunkami. Myofibroblasty aktivované v poškodenom tkanive spôsobujú rad účinkov, ktorých konečným výsledkom je fibróza. Zdroj foto: Biomed Central
Klinické a paraklinické prejavy
Klinický priebeh intersticiálnej choroby pľúc sa veľmi líši, od mierneho, bezpríznakového a stabilného po agresívny, rýchlo progresívny.
Najbežnejším spôsobom, ako začať, je námahová dyspnoe (ťažké dýchanie). Ďalšie prejavy môžu pozostávať z: neproduktívny kašeľ, cyanóza, únava, strata hmotnosti, bolesť na hrudníku. Pri klinickom vyšetrení sa často zistí suchý chvost na spodnej časti pľúc. Mnoho pacientov môže byť asymptomatických a majú pravidelné klinické vyšetrenie, preto je dôležité, aby lekár zostal bdelý a naďalej sledoval priebeh ochorenia.
Najbežnejším prejavom intersticiálnej choroby pľúc je: dýchavičnosť, neproduktívny kašeľ, hippokratické prsty (zakrivenie a zväčšenie nechtov v dôsledku zníženej periférnej vaskularizácie). Zdroj fotografií: The Lung Institute
Hlavné vyšetrenia užitočné pri hodnotení respiračného poškodenia sú testy pľúcnych funkcií, ktoré by mali zahŕňať minimálne spirometriu a difúznu kapacitu oxidu uhoľnatého (DLCO).. Skríning sa má vykonať u všetkých pacientov v čase diagnostikovania sklerodermie, pretože pred klinickým prejavom ochorenia sa môžu vyskytnúť funkčné zmeny. Každoročné sledovanie pacientov je rozhodujúcim aspektom v liečbe intersticiálnej choroby pľúc. Sériové zmeny sa považujú za významné, ak medzi stanoveniami presahujú 10% v prípade CV, v porovnaní s 15% v prípade DLCO.
Pacienti s intersticiálnym ochorením pľúc spojeným so sklerodermiou majú reštriktívna porucha dýchania, signalizovaná zníženou vitálnou kapacitou (Životopis alebo FVC v angličtine). Tiffeneauov index bronchiálnej permeability (pomer medzi priemerným expiračným objemom za sekundu a vitálnou kapacitou - FEV1/CV) je všeobecne normálny alebo niekedy mierne zvýšený, kvôli poklesu FEV1 vo vzťahu k poklesu CV. Zápal parenchýmu a fibróza spôsobujú intersticiálne zhrubnutie, ktoré ho spôsobuje pokles DLCO.
Porušenie výmeny plynov pri intersticiálnej chorobe pľúc spojenej so sklerodermiou. Zdroj fotografie: Mount Nittany Health
Počítačová tomografia s vysokým rozlíšením (HRCT) je najbežnejšie používaným zobrazovacím vyšetrením pľúcnych chorôb. Stupeň predĺženia fibrózy negatívne koreluje s CV a DLCO. Preto sa majú HRCT a pľúcne funkčné testy používať v kombinácii na hodnotenie progresie a mortality intersticiálneho pľúcneho ochorenia spojeného so sklerodermiou.
Rizikové faktory progresie intersticiálnej choroby pľúc
Po stanovení diagnózy sklerodermie je potrebné u každého pacienta individualizovať terapeutický prístup: stratégia sledovania aktívneho vývoja alebo zahájenie imunosupresívnej liečby. Aktívne sledovanie zahŕňa pravidelné sledovanie prostredníctvom testov pľúcnych funkcií a zobrazovacích vyšetrení, po ktorých nasleduje zahájenie liečby, keď sa pozoruje progresia ochorenia. Cieľom je vyhnúť sa vedľajším účinkom liečby, ak to nie je nevyhnutné, a zachovať kvalitu života. Z tohto dôvodu je dôležité predpovedať progresiu pľúcnych ochorení a identifikovať rizikové faktory progresie.
Systém hodnotenia prežitia u pacientov so sklerodermiou podľa stupňa pľúcnej fibrózy viditeľného pri HRCT. Rozšírené intersticiálne ochorenie pľúc je dôležitým prediktorom úmrtnosti. Zdroj fotografií: Americká hrudná spoločnosť
Hlavné rizikové faktory progresie intersticiálnej choroby pľúc sú:
- stupeň intersticiálnych zmien viditeľný pri HRCT - fibróza ovplyvňujúca> 20% objemu pľúc je spojená s rýchlym poklesom pľúcnych funkcií a vysokou úmrtnosťou;
- stupeň poklesu CV a DLCO, najmä v prvých 5 rokoch vývoja - dôležité prediktory vývoja smerom k terminálnemu ochoreniu pľúc;
- postihnutý povrch kože - prevalencia intersticiálneho ochorenia pľúc je vyššia u pacientov s generalizovanou systémovou sklerózou (
50%) v porovnaní s obmedzenou formou (
35%);
Liečba intersticiálnej choroby pľúc
Neexistujú presné kritériá na začatie imunosupresívnej liečby intersticiálnej choroby pľúc. Rozhodnutie je ťažké, pretože terapeutické výhody sú mierne a zvyšuje sa toxicita lieku. Z tohto dôvodu je dôležité identifikovať pacientov s rizikom progresie a ktorí musia začať liečbu, v závislosti od demografických, klinických, sérologických a rádiologických kritérií.
Za posledných 25 rokov bola imunosupresívna liečba hlavnou terapeutickou stratégiou pri intersticiálnom ochorení pľúc spojenom so sklerodermiou. Cyklofosfamid je jediný liek, ktorý sa ukázal ako účinný a bezpečný v multicentrickom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní. (Scleroderma Lung Study I). Cyklofosfamid podávaný perorálne počas jedného roka pacientom so symptomatickým intersticiálnym ochorením pľúc zlepšil pľúcne funkcie (CV), celkovú kapacitu pľúc, hlásil dyspnoe pacientov, upravené skóre pokožky podľa Rodnana a niekoľko parametrov kvality života. Priaznivý účinok cyklofosfamidu na CV sa udržal 18 mesiacov po začiatku liečby, ale po 24 mesiacoch sa stratil.
Skupina EUSTAR (Skúšky a výskum EULAR sklerodermie - na základe dôkazov zo štúdií a konsenzu odborníkov) odporúča liečbu intersticiálneho pľúcneho ochorenia spojeného so sklerodermiou s cyklofosfamidom. Avšak až 1/3 pacientov nereaguje na liečbu a naďalej sa u nich vyskytuje zhoršená funkcia pľúc. Kvôli obmedzenej účinnosti a zvýšenej toxicite cyklofosfamidu sú potrebné alternatívne imunosupresívne terapie.
Mykofenolát mofetil je inhibítorom lymfocytov B a T. V randomizovanej klinickej štúdii (Scleroderma Lung Study II) bolo pozorované mierne zlepšenie a stabilizácia funkcie pľúc a dýchavičnosti. Jeho účinnosť je porovnateľná s účinnosťou cyklofosfamidu, ale mykofenolátmofetil vyvoláva menej vedľajších účinkov.
azatioprin je terapeutickou alternatívou u pacientov s intoleranciou alebo kontraindikáciou cyklofosfamidu alebo mykofenolátu.
Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek je možnosťou liečby u pacientov s rýchlo progresívnou sklerodermiou a so zvýšeným rizikom zlyhania orgánov. Úmrtnosť spojená s liečbou je vysoká kvôli riziku infekcií a iných komplikácií, preto zostáva obmedzenou alternatívou pre malú kategóriu pacientov.
V súčasnosti sa hodnotí rad terapeutických látok, ako je rituximab a tocilizumab, z hľadiska možného priaznivého účinku pri liečbe intersticiálneho pľúcneho ochorenia spojeného so sklerodermiou. Predbežné výsledky sú sľubné, sú však potrebné ďalšie štúdie.