Nádory vaječníkov s granulovanými bunkami
Granulárny bunkový nádor vaječníka
Prvýkrát zverejnené: 22. mája 2017
Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA
DVA: 10.26416/Gine.16.2.2017.766
Abstrakt
Nádor z vaječníkov z granulózových buniek (TCG) u dospelých žien je často stromálny novotvar založený na hormónoch, ktorý sa vyznačuje svojou schopnosťou produkovať sexuálne steroidy, ako je estrogén. TCG sa vyznačujú dlhodobým vývojom, ako aj možnosťou opakovania. Bežné príznaky sú obmedzené na hladinu estradiolu, vaginálne krvácanie a skorú pubertu. TCG je vaskularizovaný nádor, ktorý môže viesť k bolestiam brucha, hemoperitoneu a nízkemu krvnému tlaku, čo často naznačuje alebo zamieňa s mimomaternicovým tehotenstvom u mladých žien. Chirurgický zákrok sa odporúča z dôvodu nastavenia histologického systému, stupňovitého notačného systému a súradníc odstránenia nádoru. Najdôležitejším faktorom na predpovedanie možného recidívy nádoru je staging rakoviny. Liečba po postupe u pacientov, ktorí predstavujú vysoké riziko, nebola predmetom náhodných prospektívnych klinických štúdií, pretože je ťažké ich spustiť kvôli vzácnosti nádoru. Chemoterapia alebo rádioterapia napriek tomu niekedy viedli k dlhodobému prežitiu pacientov s vysokým rizikom bez akýchkoľvek príznakov ochorenia. Z dôvodu pomerne bezprostredného opakovania sú dlhodobé vyšetrovania nevyhnutné.
Zhrnutie
TCG sa vyskytujú v akomkoľvek veku, najčastejšie však u žien v reprodukčnom veku a u žien v menopauze (1,9,10,11). S vývojom GCT bolo spojených množstvo predpokladaných rizikových faktorov, aj keď väčšina z nich nie je reprodukovateľná a má neznámy klinický alebo biologický význam. Zdá sa, že napríklad menopauza a parita neovplyvňujú riziko (1,12,13,14,15). Ostatné faktory, ako napríklad užívanie liekov na plodnosť alebo perorálnych kontraceptív, nie sú konzistentne spojené s vyšším rizikom (16,17). Na rozdiel od epiteliálneho karcinómu vaječníkov sa nezdá, že by bola známa nejaká dedičná predispozícia k rozvoju tohto nádoru. Najmä zdedené zárodočné mutácie BRCA1 alebo BRCA2 doteraz neboli spojené so zvýšeným rizikom vzniku GCT (9) .
Postmenopauzálne krvácanie je bežným znakom (1,8,11,12,13) a je spôsobené dlhodobou expozíciou endometria estradiolu pochádzajúcim z nádoru, čo vedie k hyperplázii endometria alebo adenokarcinómu endometria (1,19,20). V skupine reprodukčného veku sa u pacientov môžu vyskytnúť menštruačné poruchy, menorágia, intermenštruačné krvácanie alebo amenorea (8,12). Karcinóm endometria môže byť príležitostne diagnostikovaný náhodne v čase chirurgického vykonania GCT. Karcinóm endometria spojený s TCG je zvyčajne dobre diferencovaný, skorý a súvisí s dobrou prognózou (1,3,10) .
Pacienti môžu opísať bolesť brucha alebo pretrvávajúcu lokalizovanú bolesť panvy, niekedy spojenú s brušnou distenziou veľkého vaječníka. Akútnejší výskyt panvovej bolesti môže byť výsledkom torzie vaječníkov. Vďaka svojej vaskulárnej povahe sa môže TCG príležitostne prejaviť hemoragickým prasknutím nádoru v brušnej dutine, niekedy napodobňujúcim ruptúru mimomaternicového tehotenstva (11,12,20). Predmenopauzálne ženy, ktoré sa takto prejavujú, pociťujú akútny nástup bolesti brucha, distenziu brucha a hypotenziu spôsobenú vývojom hemoperitonea.
Ultrazvukové hodnotenie je ďalším rozumným krokom u ženy s panvovou hmotou, ktorým sa potvrdia výsledky fyzikálneho vyšetrenia a získajú sa kvalitatívne informácie o hmotnosti. Ultrazvuk vykonaný na CTG môže odhaliť veľkú, septálnu, echogénnu, cystickú hmotu, ktorá sa objavuje z vaječníkov (21,22), alebo sa môže javiť, že útvar má pevnú povahu. U pacientov s postmenopauzálnym krvácaním je potrebná biopsia maternice, aby sa vylúčil sprievodný adenokarcinóm. Vyšetrenia nádorových markerov, ako je estradiol a inhibín, sa zvyčajne nezískavajú predoperačne, pretože histologický charakter diagnózy často nie je podozrivý. Pacienti s podozrením na zhubný nádor vaječníkov na základe klinických a ultrazvukových nálezov si vyžadujú konečný chirurgický zákrok na definitívnu diagnostiku, staging a liečbu.
estradiol bol identifikovaný ako jedna z prvých látok vylučovaných TCG a je zodpovedný za niektoré z klinických prejavov opísaných vyššie. Toto pozorovanie viedlo k skorému náznaku, že estradiol môže slúžiť ako možný nádorový marker pre TCG (23), aj keď sa neskôr ukázalo, že nie je spoľahlivým markerom aktivity ochorenia u všetkých pacientov. Rey a kol. (24) nezistili žiadnu koreláciu medzi hladinami estradiolu a progresiou ochorenia. TCG neprodukuje estradiol asi v 30% prípadov kvôli nedostatku buniek thecal v strome nádoru.
Preto hoci môže byť estradiol užitočný pri monitorovaní stavu niektorých pacientov, nie je vždy dostatočne citlivý na to, aby slúžil ako spoľahlivý nádorový marker v prípade tohto ochorenia. V ojedinelých prípadoch androgénov vylučujúcich TCG je tiež možné použiť testosterón alebo jeho prekurzory ako nádorový marker.
inhibín je heterodimérny polypeptidový hormón produkovaný granulárnymi bunkami normálnych ovariálnych folikulov a je účinným regulátorom negatívnej spätnej väzby sekrécie folikuly stimulujúceho hormónu (SHF) prednou hypofýzou.
Inhibín je ovariálny dimérny glykoproteínový hormón, ktorý obsahuje a- a jednu z dvoch podjednotiek b (b A - ktorá poskytuje inhibín-A alebo b B - ktorá poskytuje inhibín-B) (25) .
Autori dospeli k záveru, že inhibín je spoľahlivejším nádorovým markerom aktivity ochorenia ako estradiol. Tieto výsledky potvrdili ďalší výskumníci (26,27) .
Proteín regulujúci folikuly (PFR) vylučuje sa granulárnymi bunkami a je normálne prítomný v lymfách ženy s pravidelnou menštruáciou. Regulácia sekrécie PFR nastáva pri diferenciácii granulárnych buniek. U niektorých pacientov s TCG boli zistené zvýšené hladiny PFR (28). Klinický význam tohto markera zatiaľ nie je známy.
Müllerov inhibítor (SIM), tiež nazývaný antimülleriánsky hormón, sa nedávno ukázal ako možný nádorový marker pre TCG. U mužov je produkovaný semenníkovými bunkami Sertoli a spôsobuje regresiu plodových Müllerových vývodov. U žien je SIM produkovaná zrnitými bunkami vo vyvíjajúcich sa folikuloch vaječníka. Preto sa hladiny SIM cyklicky zvyšujú počas celého reprodukčného života, ale v postmenopauzálnom období sa stávajú nedetegovateľnými. Používanie SIM ako nádorového markera pre TCG študovalo niekoľko vedcov (24,29). Aj keď sa klinická využiteľnosť SIM stále skúma, štúdie naznačujú, že tento hormón môže byť užitočným markerom aktivity TCG.
TCG sú pevné, mäkké alebo pevné nádory, v závislosti od relatívneho množstva neoplastických buniek a fibrotekomatóznej strómy, ktoré obsahujú, a sú žlté alebo šedé v závislosti od množstva intracelulárnych lipidov v lézii. Bežnejšie je TCG prevažne cystická a pri externom vyšetrení môže pripomínať mucinózny cystadenóm alebo cystadenokarcinóm. Pod mikroskopom je TCG zložený z granulárnych buniek, ktoré sa objavujú samotné alebo v kombinácii s inými prvkami v stromálnych pohlavných povrazcoch. Tieto granulované bunky sú malé, bledé, okrúhle alebo oválne s charakteristickými jadrami „kávových zŕn“, ktoré odkazujú na pozdĺžnu jadrovú drážku pozorovanú v mnohých nádorových bunkách. Telá spoločnosti Call-Exner sú charakteristické pre TCG a vyskytujú sa v 30% až 60% prípadov (10,11,12). Tieto telieska sú malé cystické oblasti tekutých zvyškov a bunky obklopené dobre diferencovanými granulovanými bunkami.
Identifikácia prognostických faktorov je cenná pri rozhodovaní po operácii. Pre GCT bolo navrhnutých množstvo klinických, patologických a molekulárnych faktorov, aj keď je ťažké stanoviť reprodukovateľnosť niekoľkých faktorov. Ich klinický priebeh je charakterizovaný indolentným rastom, ktorý vedie k veľkej veľkosti nádoru v čase stanovenia diagnózy, hoci u väčšiny pacientov je nádor stále obmedzený na vaječník. Jediným klinickým faktorom jednoznačne súvisiacim s recidívou je štádium (12,10-13,14,28) .
Chirurgický manažment
Chirurgická liečba bola tradične podobná liečbe použitej pri epiteliálnom karcinóme vaječníkov. Pacienti s GCT majú obvykle ochorenie v štádiu I (78-91%), zatiaľ čo zvyšok má pokročilé ochorenie (1,12,11,13,30,31). Zriedkavo sa u pacientov môže vyskytnúť metastatické ochorenie postihujúce pečeň, pľúca alebo kosti. Systém GAS používaný pre GCT je systém používaný pre epiteliálny karcinóm vaječníkov. Pretože väčšina pacientov má ochorenie v počiatočnom štádiu, obvykle obmedzené na vaječník, je potrebné vykonať SOU, najmä ak si pacientka želá zachovať plodnosť. U pacientov, ktorých plodnosť nie je problémom, alebo u pacientov s pokročilejším ochorením sa javí ako rozumné vykonať HAT SOU.
Pacienti s TCG v I. štádiu majú často vynikajúcu prognózu s 90% dlhodobým prežitím bez chorôb a väčšina z týchto pacientov stále nevyžaduje pooperačnú adjuvantnú liečbu (11–13,15). Na rozdiel od toho sa pooperačná terapia často zvažuje u pacientov s nepriaznivejšou prognózou v dôsledku prítomnosti pokročilejšej choroby. Pacienti s TCG v štádiu II, III a IV majú teda menej priaznivú prognózu dlhodobého prežitia (obrázok 1) a sú často považovaní za rozumných kandidátov na pooperačnú liečbu. Okrem toho môžu byť pacienti vybraní s ochorením štádia I spojeným s veľkou veľkosťou nádoru, vysokým infarktom myokardu alebo prasknutím nádoru vystavení zvýšenému riziku recidívy a môžu byť tiež považovaní za pomocnú liečbu.
Zatiaľ nie je známe, či použitie pooperačnej liečby u pacientov s vysoko rizikovou GCT môže skutočne poskytnúť výhodu prežitia. Rozhodnutia pooperačnej adjuvantnej liečby vychádzajú z odhadovaného rizika recidívy (alebo rizika progresie symptomatického ochorenia) s pozorovaním, že adjuvantná liečba môže predĺžiť prežívanie bez choroby aspoň u niektorých vysokorizikových pacientov.
rádioterapia
Niekoľko štúdií preukázalo súvislosť medzi použitím rádioterapie a predĺženým prežívaním bez ochorenia u pacientov s pokročilou alebo rekurentnou GCT (15,33,34-36). V súčasnosti však nie sú k dispozícii žiadne prospektívne randomizované údaje, ktoré by definovali hodnotu rádioterapie pri liečbe tohto ochorenia. Navyše nie je jasné, či je potrebná rádioterapia na celom bruchu, ak sa rádioterapia zvažuje v adjuvantnej oblasti. Dávka, ktorá sa má užívať na liečbu týchto pacientov, je tiež nejasná.
chemoterapia
Adjuvantná pooperačná liečba zostáva kontroverzná kvôli malému počtu pacientov v akejkoľvek hlásenej sérii. U pacientov považovaných za dobrých kandidátov na pooperačnú liečbu sa často zvažuje chemoterapia na báze platiny. Aj keď je možné zvážiť adjuvantnú rádioterapiu u pacientov s nízkoobjemovými reziduálnymi nádormi, údaje v literatúre neumožňujú dospieť k jednoznačným záverom, či je pri stanovení adjuvantnej liečby rádioterapia lepšia ako chemoterapia. Chemoterapia a hormonálna terapia sa často zvažujú u pacientov v pokročilom/neoperovateľnom štádiu (štádiá II, III, IV) alebo recidivujúcim ochorením, pri ktorých zo zdravotných alebo technických dôvodov nie je možné vykonať inú operáciu alebo rádioterapiu.
Nádor vaječníkov so zrnitými bunkami
1. Vyžaduje adekvátne chirurgické staging.
2. Pacienti s ochorením štádia IA vo všeobecnosti nevyžadujú pooperačnú adjuvantnú liečbu. Existuje však polemika, pokiaľ ide o význam prognózy pre veľkú veľkosť (napr. Priemer> 10–15 cm) a/alebo vysokú mitotickú frekvenciu (napr. ≥4 až 10 mitóz v 10 vysoko výkonných poliach). ). U pacientov vybraných s TCG v štádiu IA je teda rozumné zvážiť adjuvantnú terapiu, ak je prítomný jeden alebo obidva znaky, hoci prínos nie je dokázaný.
3. Ruptúra nádoru, veľká veľkosť a/alebo vysoká mitotická frekvencia, ako sú definované vyššie, môžu identifikovať skupinu pacientov s vyšším rizikom v TCG v I. štádiu, ktorí môžu byť považovaní za pomocnú liečbu. Prognostický význam ďalších znakov, ako je pozitívna cytológia alebo postihnutie povrchu, nie je dobre definovaný a rozhodnutie o použití adjuvantnej liečby založené na týchto znakoch by malo byť individualizované.
4. BEP: bleomycín, etopozid, cisplatina; EP: etopozid, cisplatina; CAP: cyklofosfamid, doxorubicín, cisplatina.
5. Nie je známe, či niektorá forma adjuvantnej liečby poskytuje pacientom s GCT výhodu prežitia. Podobne tiež nie je známe, či sú za týchto okolností kombinované režimy na báze platiny lepšie ako jednotlivé platinové látky (cisplatina alebo karboplatina).
6. V súčasnosti sa skúma hodnota ďalších liekov, ako je paclilaxel, v konfigurácii rezistencie na platinu.
Monitorovanie a liečba recidivujúcich nádorov
Pacienti s GCT vyžadujú dlhodobý dohľad, pretože priemerný čas do recidívy je približne 4 až 6 rokov po stanovení diagnózy (1,13,14,37,38,37). Cronje a kol. (38) zistili, že 17% recidív v ich sérii sa vyskytlo viac ako 10 rokov po stanovení diagnózy. Niekoľko správ tiež spomína recidívy, ktoré sa vyskytujú vo veku viac ako 20 rokov (1,39,37). Indolentná povaha tohto nádoru a jeho tendencia k neskorej recidíve si vyžaduje dlhodobé sledovanie pacienta anamnézou, fyzikálnym vyšetrením a štúdiami nádorových markerov, ako je inhibín a estradiol. Napriek chýbajúcim stanoveným usmerneniam by sa pri liečbe recidivujúcej choroby mali brať do úvahy určité zásady (tabuľka 4).
TCG sú neobvyklé neoplazmy, ktoré sa vyznačujú dlhou prirodzenou históriou a tendenciou opakovať sa roky po počiatočnej diagnóze. Prejavujú sa príznakmi a prejavmi sekrécie estradiolu vrátane pošvového krvácania a skorej puberty.
Prasknutie nádoru príležitostne spôsobuje bolesť brucha a hemoperitoneum.
TCG je zvyčajne spojená s hromadnou prehliadkou panvy, ktorá sa následne potvrdí zobrazovacími technikami.
Počiatočnou liečbou je chirurgický zákrok, ktorý je potrebný na histologickú diagnostiku, na vhodné vykonanie stagingu a na resekciu.
U pacientov s I. stupňom a reprodukčným ochorením je indikovaný konzervatívnejší chirurgický zákrok vrátane jednostrannej salpingo-ovarektómie.
U postmenopauzálnych žien a žien v pokročilejšom štádiu ochorenia je indikovaná celková abdominálna hysterektómia so salpingo-ovarektómiou.
Pretože väčšina pacientov s GCT má ochorenie I. stupňa, prognóza je vynikajúca. V pokročilejších štádiách a u pacientov s vysokým stupňom rizika ochorenia I. stupňa (veľká veľkosť nádoru, vysoký infarkt myokardu, prasknutý nádor) je prognóza menej priaznivá.
U pacientov s recidivujúcim alebo metastatickým pokročilým ochorením je potrebné zvážiť chemoterapiu a v súčasnosti je preferovaným režimom BEP.