Nové prístupy k liečbe chronickej hepatitídy C PZ - Pharmazeutische Zeitung
Manfred Schubert-Zsilavecz a Stefan Zeuzem/U pacientov s chronickou infekciou hepatitídou C sa terapia významne zmenila. S novými liekmi, ktoré priamo napádajú vírusové molekuly, sa zvyšuje šanca na trvalú elimináciu vírusu. V budúcnosti by sa to dalo dosiahnuť dokonca bez podávania interferónu.
Infekcia vírusom hepatitídy C (HCV infekcia) je infekčné ochorenie pečene a najbežnejšia príčina transplantácií pečene. Distribuuje sa po celom svete a prenáša sa parenterálne. Akútna infekcia HCV je väčšinou bez príznakov a väčšinou zostáva klinicky normálna.
Štúdie preukázali, že 50 až 85 percent infikovaných sa vírusu nezbaví počas prvých šiestich mesiacov - a teda podľa definície ide o prechod do chronického štádia infekcie. Chronická infekcia HCV je infekcia HCV (HCV-RNA pozitívna), ktorá pretrváva viac ako šesť mesiacov. To môže viesť k klinicky, chemicky a/alebo histologicky zistiteľnému poškodeniu pečene rôzneho stupňa a k extrahepatálnym prejavom.
Odhaduje sa, že 170 miliónov ľudí na celom svete má chronickú hepatitídu C. Len asi 10 miliónov z nich žije v USA a Európe a majú tak prístup k zavedeným a budúcim možnostiam liečby.
Cieľom liečby je trvalá virologická odpoveď (SVR: trvalá virologická odpoveď), ktorá je definovaná ako nedostatok dôkazov o HCV-špecifickej RNA najmenej dvanásť týždňov po ukončení liečby pomocou citlivej metódy molekulárnej detekcie. SVR je spojená so znížením chorobnosti a úmrtnosti a považuje sa za liečbu infekcie HCV.
Liečba akútnej infekcie HCV
Pre veľkú variabilitu vírusov hepatitídy C (niekoľko genotypov) - na rozdiel od prevencie infekcie HBV - neexistuje žiadna vakcína. Genotyp 1 je obzvlášť dôležitý pre Európu (obrázok 1).
Štandardná terapia pre akútnu infekciu HCV spočíva v monoterapii pegylovaným interferónom-alfa (PegINFα). Liečba sa uskutočňuje počas 24 týždňov a je spojená s veľmi vysokou mierou hojenia (nad 85 percent) s príslušným dodržiavaním. Štúdie trojitej liečby inhibítormi proteáz (PI) a ribavirínom (RBV) pri akútnej hepatitíde C nie sú k dispozícii.
Toto je odlišné u pacientov so súčasnou infekciou HIV. Tu súčasná štandardná liečba akútnej hepatitídy C spočíva v podaní PegINFα, zvyčajne v kombinácii s RBV upraveným podľa hmotnosti.
Žiadna „priemerná odmena“: Zníženie paušálnej sadzby balíka, základného kameňa odmeny pre lekárnikov, pre ABDA neprichádza do úvahy.
Trojitá liečba chronickej infekcie HCV
V roku 2011 sa štandardná liečba pacientov s chronickou infekciou HCV zásadne zmenila. Príčinou je schválenie dvoch proteázových inhibítorov bocepreviru (Victrelis®) a telapreviru (Incivo®) na liečbu chronickej infekcie HCV v kombinácii s PegINFα a RBV (obrázok 2).
Pri trojitej liečbe sa miera trvalej virologickej odpovede (SVR) významne zvyšuje: z 38 na 44 percent na 63 až 75 percent na začiatku liečby a zo 17 na 21 percent na 59 až 66 percent u predtým liečených pacientov v porovnaní s dvojkombinačnou liečbou. so samotnými PegINFα a RBV. Ďalšou hlavnou výhodou trojitej terapie je schopnosť skrátiť terapiu na 24 až 28 týždňov; je to možné u väčšiny pacientov s počiatočnou liečbou, ako aj u pacientov, u ktorých dôjde k relapsu po predchádzajúcej liečbe.
Liečebné režimy bocepreviru a telapreviru sa však značne líšia; to sa týka použitia iniciačnej fázy PegINFα/RBV („úvod“), dĺžky podávania inhibítora proteázy, celkového trvania liečby, vyšetrení HCV-RNA na skrátenie liečby a pravidiel ukončenia liečby (vysadenie proteázového inhibítora alebo všetkých tri lieky). Ďalej sa musí brať do úvahy vývoj vírusovej rezistencie, zvládanie nových vedľajších účinkov a možné závažné, klinicky významné liekové interakcie pri použití týchto dvoch účinných látok.
Pri obidvoch PI sa musí podať celá dávka alebo sa musí liečba prerušiť. Zníženie dávky v zásade neprichádza do úvahy z dôvodu rizika vzniku rezistencie pri zlyhaní liečby.
Vedľajšie účinky interferónov
Mnoho pacientov sa obáva nežiaducich účinkov podávania INFα. Patria sem vysoká teplota, horúčka, zimnica, bolesti končatín a svalov, bolesti hlavy, únava a únava. Tieto vedľajšie účinky sa líšia v závažnosti, ale sú celkovo pomerne časté. Okrem toho to môže viesť k strate chuti do jedla, suchej pokožke, svrbeniu, vypadávaniu vlasov a psychickým problémom. Ako si vysvetľujete tieto účinky?
Interferóny patria medzi cytokíny, ktoré prenášajú informácie medzi bunkami. INFα je dôležitá látka prenášajúca informácie v informačnej sieti imunitného systému. Úlohou leukocytov je vypátrať, zachytiť a zničiť votrelcov, napríklad vírusy, a nesprávne fungujúce bunky tela. Reagujú na INFα, čo uľahčuje detekciu abnormálnych buniek a xenobiotík (cudzie molekuly). Týka sa to najmä fagocytov, ktoré sú ako „fagocyty“ zodpovedné za likvidáciu zmenených buniek a cudzích štruktúr. V prípade chrípkovej infekcie sa prirodzene vytvára a uvoľňuje viac INFα. V tomto ohľade je pochopiteľné, že podávanie rekombinantného INFα vedie k „umelej chrípke“ so zodpovedajúcimi príznakmi.
Pri trojitej terapii existujú nové alebo zvýšené nežiaduce účinky v porovnaní s kombináciou PegINFα/RBV, ktorej zvládnutie je rozhodujúce pre úspešnosť liečby. Boceprevir a Telaprevier sa líšia z hľadiska spektra vedľajších účinkov. Vedľajším vedľajším účinkom telapreviru je ekzematózna vyrážka („vyrážka“, u 35 až 37 percent pacientov), po ktorej nasleduje anémia (hemoglobín pod 10 g/dl, u 37 až 39 percent) a gastrointestinálna intolerancia s nevoľnosťou a hnačkou. Pri podávaní bocepreviru sú hlavnými vedľajšími účinkami anémia (hemoglobín pod 10 g/dl, 43 až 49 percent) a poruchy chuti (37 až 45 percent pacientov).
Venujte pozornosť pokynom na príjem
Telaprevir sa musí užívať dvakrát denne a boceprevir trikrát denne v úzkej časovej chodbe každých sedem až deväť hodín. Pacient by mal lieky užívať s malým jedlom, pretože absorpcia nalačno je znížená až o 73 percent. Pre telaprevir je na zaistenie optimálnej absorpcie nevyhnutný ďalší obsah tuku najmenej 21 g. Aby sa zabezpečila vysoká zhoda s podávaním RBV dvakrát denne a týždennou injekciou PegIFN, mali by pacienti dostávať pevné dávkovacie režimy a odporúčania pre možné jedlá (s vysokým obsahom tuku).
Boceprevir je dostupný ako 200 mg tvrdá kapsula. Skladovať by sa malo pri teplote chladničky alebo nie dlhšie ako tri mesiace pri izbovej teplote (do 30 ° C). Pri dávke trikrát 800 mg denne musí pacient prehltnúť štyri kapsuly trikrát denne. V obchodoch sú dostupné veľkosti balenia 336 kapsúl, čo zodpovedá dĺžke liečby presne 28 dní.
Každá filmom obalená tableta telapreviru obsahuje 375 mg, takže pri dávke 1125 mg dvakrát denne sa musia užiť celkovo tri tablety. Telaprevir je tiež dostupný iba v jednom balení po dobu liečby 28 dní (168 filmom obalených tabliet). Špeciálne teplotné predpisy pre skladovanie sa nesmú dodržiavať. Je potrebné včasné predpísanie oboch účinných látok spolu s presným dodržaním dátumov návštevy, aby sa zaručila ďalšia kontinuálna liečba.
Vírusové ciele pre DAA
Vzhľadom na nezanedbateľné vedľajšie účinky PegINFa, RBV a proteázových inhibítorov prvej generácie sa intenzívne hľadá účinné a lepšie tolerované lieky na perorálnu kombinovanú liečbu bez interferónu. Základom pre liečbu chronickej infekcie HCV bez IFN sú kombinácie takzvaných DAA (priamo pôsobiace antivírusové látky) s vysokou antivírusovou účinnosťou a bariérami rezistencie (rozsah a rýchlosť rezistencie na určitý liek), ktoré priamo napádajú vírusové ciele.
V súčasnosti sú v centre farmaceutického záujmu tri vírusové cieľové štruktúry (obrázok 3).
Všetky v súčasnosti schválené proteázové inhibítory a v neskoršej fáze klinického vývoja sú namierené proti vírusovej NS3 proteáze. Tento enzým štiepi vírusové prekurzorové proteíny v (pečeňových) hostiteľských bunkách na proteíny tvoriace štruktúru (S) a neštrukturálne (NS) potrebné na replikáciu vírusu. Fungujúca proteáza NS3 je nevyhnutná na tvorbu (zhromažďovanie) nových HC vírusov. Lieky prvej generácie majú nízku bariéru rezistencie a sú menej účinné pri infekciách HCV genotypu 1a (GT1a) ako pri infekciách GT1b.
So simeprevirom (Olysio®; obrázok 2) dostal prvý zástupca druhej generácie v USA posledný týždeň v novembri 2013 súhlas. Látky druhej generácie sa musia brať iba raz denne (oproti dvakrát až trikrát denne), sú lepšie tolerované a majú menej interakcií. Očakáva sa, že simeprevir bude v Európe/Nemecku schválený v druhom štvrťroku 2014 po tom, čo už bude prijaté kladné hlasovanie.
Rovnako ako boceprevir a telaprevir je simeprevir schválený pre trojitú terapiu s INFα a RBV pre HCV genotyp 1 (GT1). Väčšina pacientov bola liečená 24 (až 48) týždňov, z toho dvanásť týždňov trojitou liečbou. Je zrejmé, že liečba simeprevirom bude prebiehať podľa pevne stanoveného liečebného režimu s jasnými pravidlami o ukončení liečby. Schválenie USA ustanovuje celkovú dobu liečby 24 týždňov (z toho dvanásť týždňov ako trojitá terapia) za predpokladu, že pacienti do 4. týždňa nevykazujú žiadnu detegovateľnú vírusovú záťaž. Simeprevir je lepšie tolerovaný ako boceprevir a telaprevir a nespôsobuje anémiu.
Očakáva sa, že Faldaprevir bude schválený aj v roku 2014 (obrázok 2). Rovnako ako simeprevir, aj faldaprevir je inhibítorom proteázy druhej generácie a pacientom s HCV genotypu 1 sa tiež podáva raz denne v kombinácii s RBV a PegIFN. Miera vyliečenia bola tiež 86 až 89 percent po 24 týždňoch liečby. Pozoruhodné vedľajšie účinky boli gastrointestinálne ťažkosti, fototoxicita a hyperbilirubinémia. Ako ukázali údaje nedávno publikovanej štúdie fázy II, faldaprevir je vhodný aj na liečbu bez interferónu, ak sa používa výlučne na perorálnu liečbu inhibítormi polymerázy deleobuvirom a ribavirínom.
Ďalšie inhibítory proteázy v neskoršej fáze klinického vývoja sú uvedené v tabuľke.
Tabuľka: Vybrané priamo pôsobiace antivírusové látky (DAA), ktoré už boli schválené alebo sú v neskorej fáze klinického vývoja
| Inhibítory proteázy | Telaprevir, boceprevir, simeprevir | Asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, sovaprevir |
| Inhibítory polymerázy | Sofosbuvir | Deleobuvir, mericitabín, setrobuvir, tegobuvir, |
| Inhibítory NS5A | Daklatasvir, ledipasvir |
Inhibítory polymerázy
Druhým dôležitým vírusovým cieľom pre vývoj nových antivirotík proti infekcii HCV je vírusová NS5B polymeráza, ktorá hrá rozhodujúcu úlohu pri vírusovej replikácii (obrázok 3). Inhibítory polymerázy sa delia na nukleové (t) idické (NI) a nenukleozidové (t) idické inhibítory (NNI). NI sú intracelulárne fosforylované bunkovými kinázami a viažu sa ako trifosfáty v aktívnom centre polymerázy NS5B, kde spôsobujú prerušenie reťazca v rastúcej vírusovej RNA. NNI sú alosterické inhibítory NS5B polymerázy so štyrmi rôznymi väzbovými miestami, ktoré sú v súčasnosti známe.
Nukleotidové proliečivo sofosbuvir je prvým klinicky relevantným zástupcom zo skupiny inhibítorov NS5B polymerázy, ktorý bol tiež schválený v Nemecku pred niekoľkými týždňami a na trh sa dostal v polovici februára (obrázok 4).
Odporúčaná dávka je 400 mg (jedna tableta) denne; užíva sa s jedlom. Monoterapia sa neodporúča. V závislosti na genotype HCV sa inhibítor polymerázy kombinuje s RBV s interferónom alebo bez neho (pozri informácie pre odborníkov). Dávka ribavirínu, ak sa používa v kombinácii so sofosbuvirom, závisí od hmotnosti pacienta (menej ako 75 kg: 1 000 mg; viac ako 75 kg: 1 200 mg) a má sa rozdeliť na dve rozdelené dávky, každú v kombinácii s jedlom. Zníženie dávky sofosbuviru sa neodporúča.
Pacienti s genotypmi 1, 4, 5 a 6 dostávajú sofosbuvir v kombinácii s PegIFN a RBV počas dvanástich týždňov. V registračnej štúdii fázy III NEUTRINO hladiny HCV-RNA klesli pod detekčný limit u 91 percent z 327 predtým neliečených pacientov už po dvoch týždňoch. Primárny cieľový ukazovateľ - pretrvávajúca virologická odpoveď, definovaná ako nedetegovateľná HCV-RNA dvanásť týždňov po ukončení liečby (SVR12) - sa dosiahol o 90 percent. Miera bola porovnateľná pre všetky genotypy. Dokonca aj pacienti s cirhózou pečene na začiatku štúdie dosiahli 80 percent primárneho koncového ukazovateľa. Virologické objavy sa počas liečby nepozorovali. Avšak 28 z 326 pacientov s nedetegovateľnou HCV-RNA malo na konci liečby relaps (9 percent). Nepozorovala sa však žiadna rezistencia. Takmer 3 percentá pacientov prerušili liečbu kvôli nežiaducim udalostiam, čo naznačuje celkovú vynikajúcu znášanlivosť.
Sofosbuvir je tiež schválený s RBV samotným pre pacientov s genotypmi 1, 4, 5 a 6 a intoleranciou alebo kontraindikáciou voči PegIFN. Trvanie liečby sa potom zdvojnásobí na 24 týždňov. V štúdiách bola miera SVR12 pri tejto duálnej liečbe HCV-1 65 až 76 percent.
Oba terapeutické režimy sú schválené aj pre chronickú infekciu HCV genotypu 3. U pacientov infikovaných vírusmi genotypu 2 je sofosbuvir plus RBV (bez IFN) schválený na liečebné obdobie dvanásť týždňov. Ďalšie inhibítory polymerázy v neskoršej fáze klinického vývoja sú uvedené v tabuľke.
Inhibítory NS5A
Treťou relevantnou cieľovou štruktúrou pre perorálnu kombinovanú liečbu s antivirotikami je HCV proteín NS5A, ktorý sa podieľa na replikácii HCV a na modulácii bunkových funkcií; jeho presná funkcia je stále nejasná. Jeho štruktúra by sa dala objasniť. Niektorí kandidáti na lieky sú v neskorom štádiu klinického vývoja. Najpokročilejšími predstaviteľmi tejto novej triedy liekov sú daklatasvir (obrázok 4) a ledipasvir.
Duálna terapia pozostávajúca zo sofosbuviru a daklatasviru s RBV alebo bez neho počas 12 až 24 týždňov dosiahla veľmi vysoké hodnoty SVR v štúdiách fázy II u predtým liečených pacientov s infekciou GT1 až 3 bez cirhózy. Kombinácia sofosbuviru plus ledipasviru počas dvanástich týždňov je tiež sľubná. Fixná kombinácia týchto dvoch nových účinných látok sa skúma v štúdii fázy III s RBV alebo bez RBV počas dvanástich alebo 24 týždňov u pacientov s GT1.
Medzi nástroje ľudských hostiteľských buniek, ktoré vírusy používajú na svoju replikáciu, patria takzvané mikro-RNA, ktoré sa v súčasnosti objavujú ako východisko pre inovatívne terapie (obrázok 3 vľavo). V štúdii fázy II sa preukázalo, že antisense oligonukleotid (ASO) miravirsen je účinný. Skladá sa zo sekvencie 15 stavebných blokov génov, ktoré sú komplementárne k mikroRNA-122. Miravirsen viaže mikroRNA-122 a neutralizuje jeho účinok v hepatocytoch. Výsledkom je okrem iného vážne narušená replikácia vírusov hepatitídy C, pretože mikro-RNA122 má stabilizujúci účinok na vírusovú RNA. Miravirsen sa podáva subkutánne každý jeden až dva týždne.
Zhrnutie
Kombinované terapie bez IFN sa v súčasnosti klinicky testujú u pacientov s HCV infekciou, ktorí majú kontraindikácie pre interferón alebo ktorí ho nemôžu tolerovať alebo ho tolerujú len veľmi zle. Pre duálnu alebo trojitú terapiu, s alebo bez ribavirínu, sú v súčasnosti k dispozícii priame antivírusové lieky (DAA) z troch tried liekov: inhibítory proteázy (schválené: v USA boceprevir, telaprevir, simeprevir), inhibítory NS5B polymerázy (schválené): Sofosbuvir) a inhibítory NS5A (zatiaľ nie je schváleným liekom). Či sa počet terapií HCV významne zvýši so schválením nových DAA v rokoch 2014 a 2015, je otázne vzhľadom na vysoké ceny nových liekov. Očakáva sa, že telaprevir a boceprevir čoskoro stratia v USA a Nemecku svoj význam.
Nové režimy liečby však treba považovať za skokové inovácie, najmä preto, že umožňujú spoľahlivú perspektívu účinnej liečby HCV bez interferónov s malými vedľajšími účinkami. Ďalej sa dá očakávať, že sa na trhu vyvinú úplne nové terapie, ako je antisense oligonukleotid miravirsen. /
Literatúra autorov
autorov
Manfred Schubert-Zsilavecz vyštudoval farmáciu v Grazi a doktorát získal v roku 1989. V roku 1993 ukončil habilitáciu z farmaceutickej chémie v Grazi a v roku 1997 bol profesorom na Goetheho univerzite vo Frankfurte nad Mohanom, kde je od roku 2009 viceprezidentom. Schubert-Zsilavecz je tiež vedeckým riaditeľom ZL a od apríla 2010 externým členom hlavného redaktora PZ. V rokoch 2008 až 2011 bol prezidentom Nemeckej farmaceutickej spoločnosti. Medzi jeho oblasti výskumu patrí liečivá chémia jadrových receptorov (PPAR, FXR) a bioanalytika účinných látok
Štefan Zeuzem je špecialista na vnútorné lekárstvo a v roku 1992 ukončil habilitáciu z vnútorného lekárstva na Univerzite Johanna Wolfganga Goetheho vo Frankfurte. Získal magisterský titul v gastroenterológii a endokrinológii. V roku 2006 bol profesorovi Zeuzem na Goetheho univerzite ponúknuté kreslo pre vnútorné lekárstvo so zameraním na gastroenterológiu a hepatológiu. V roku 2007 bol vymenovaný za univerzitného profesora a za riaditeľa lekárskej kliniky 1. Zeuzem je podpredsedom správnej rady Nemeckej nadácie pre pečeň.
- Na prehľad nadpis.