Spinálna svalová atrofia (SMN1-sekvencer) - Synevo
Všeobecné informácie
Spinálna svalová atrofia (AMS) je progresívne neuromuskulárne ochorenie s autozomálne recesívnym prenosom, charakterizované svalovou slabosťou a atrofiou spôsobenou degeneráciou motorických neurónov v mieche a jadrách mozgového kmeňa. Je to druhý najbežnejší dedičný stav po cystickej fibróze s incidenciou asi 1 z 10 000 novorodencov pre akútnu formu (AMS typu I) a 1 z 24 000 pôrodov pre chronické formy ochorenia (AMS typu II a III). Vo viac ako 95% prípadov je toto ochorenie spôsobené abnormalitami génu SMN1 (Survival Motor Neuron 1), ktoré spôsobujú hlavný nedostatok proteínu SMN 1; 3 .
Na začiatku 80. rokov Werdnig a Hoffman opísali poruchu charakterizovanú progresívnou svalovou slabosťou v detstve, ktorá viedla k predčasnej smrti, a histopatologicky sa zaznamenala strata neurónov v predných rohoch miechy.
V roku 1995 bol opísaný gén podieľajúci sa na spinálnej svalovej atrofii. Kóduje špecifický neurónový proteín, proteín neuronálneho prežitia (SMN). Toto ochorenie je spôsobené mutáciami, ktoré sa vyskytujú v géne SMN1 (Survival Motor Neuron), a predpokladá sa, že jeho závažnosť je modulovaná génmi, ako sú SMN2, NAIP (proteín inhibujúci neurálnu apoptózu) alebo PLS3 (Plastin 3). Oblasť SMN na chromozóme 5q12.2-q13.3, ktorá sa skladá z približne 500 kb, je neobvykle zložitá s opakujúcimi sa pseudogénnymi sekvenciami, retrotranspozovateľnými prvkami, deléciami, duplikáciami alebo inverziami. Nepostihnutí jedinci majú dve kópie génu SMN usporiadané v tandeme na každom chromozóme: SMN1 (telomerická kópia - telSMN, SMNt alebo SMNT) a SMN2 (centromérna kópia - cenSMN, SMNc, BCD541 alebo SMNC). Oba gény obsahujú 9 exónov a líšia sa o 8 nukleotidov (päť je intronických a tri exónové, umiestnené v exónoch 6, 7 a 8). Expresia génu SMN1 produkuje SMN proteín v plnej dĺžke, zatiaľ čo expresia SMN2 spôsobuje skrátenú verziu polypeptidu, ktorej chýba 16 aminokyselín na karboxyterminálnom konci.
Ľudia s AMS sú buď homozygotní pre deléciu exónu 7 z SMN1 (A7 SMN1), alebo zložení heterozygoti pre A7 SMN1 a intragénnu mutáciu SMN1. Delécia telomerickej kópie SMN (SMN1) sa priamo podieľa na AMS, pretože neprítomnosť exónu 7 alebo exónov 7 a 8 je zistiteľná u viac ako 95% postihnutých osôb bez ohľadu na klinickú formu prejavu 3 .
U pacientov s mutáciami je približne 70-80% produktu génu SMN vo forme skráteného proteínu. Všetci pacienti so spinálnou svalovou atrofiou si zachovávajú aspoň jednu kópiu SMN2, je však schopná generovať iba 10% množstva požadovaného SMN celej dĺžky v porovnaní so SMN1. Tí, ktorí majú AMS typu I, majú menej ako 9% bežného množstva SMN s plnou dĺžkou (fl-SMN), tí, ktorí majú AMS typu II, majú 14% a tí, ktorí majú AMS typu III, asi 18%. Na úrovni SMN, ktorá predstavuje 23% normálnej koncentrácie, sa motorická funkcia javí ako normálna. Asymptomatickí nosiči majú zvyčajne 45-55% normálnej hladiny SMN.
Tiež v roku 1995 bol identifikovaný NAIP gén kódujúci NAIP proteín (proteín inhibujúci neuronálnu apoptózu). Delécia tohto génu, ktorý je blízky génu SMN, je spojená s AMS, čo dokazuje prítomnosť homozygotných mutácií v géne NAIP u 45% pacientov s AMS typu I a u 18% pacientov s AMS typu II alebo III.
Tento proteín patrí do triedy vysoko konzervatívnych proteínov inhibujúcich apoptózu (AIP), ktoré pomáhajú regulovať programovanú bunkovú smrť. Zdá sa, že eliminácia tohto génu je spojená so závažnými AMS fenotypmi.
15% pacientov s AMS má mutácie v géne BFT2p44 1 .
V závislosti od veku nástupu, strednej dĺžky života, distribúcie svalovej hypotónie a stupňovitého motorického vývoja pacientov bolo popísaných niekoľko fenotypov AMS (pozri tabuľku nižšie), z ktorých najdôležitejšie sú: akútny infantilný typ AMS I alebo Werdnig-Hoffmanova choroba), chronická infantilná (AMS typu II), chronická juvenilná (AMS typu III alebo Kugelberg-Welanderova choroba) a forma pre dospelých (AMS typu IV). Spolu s nimi sú tiež opísané: prenatálna forma (SMA 0), vrodená axonálna neuropatia a spinálna svalová atrofia spojená s vrodenou artrogrypózou 1; 3 .
AMS I (akútna spinálna svalová atrofia alebo Werdnig-Hoffmannova choroba) sa vyskytuje vo veku okolo 6 mesiacov a vyznačuje sa svalovou atrofiou a paralýzou spinálneho pôvodu. Viac ako 95% pacientov má symetrickú, progresívnu svalovú slabosť a hypo- alebo atóniu pred dosiahnutím veku 3 mesiacov. Histopatologicky existuje degenerácia motorických neurónov v predných rohoch miechy a v jadrách mozgového kmeňa; sympatické vlákna a pyramídové zväzky sú ovplyvnené menej.
Pri narodení možno pozorovať cyanózu, artrogrypózu alebo deformácie skeletu (skolióza) a kĺbov v dôsledku hypotónie prítomnej od intrauterinného života.
Atrofia a paralýza sa vyvíjajú rýchlo, spočiatku sa objavujú v chrbtových svaloch, potom postupne prechádzajú do svalov pásu a nakoniec ovplyvňujú distálne časti končatín. Svalová atrofia môže byť niekedy maskovaná tukovým tkanivom špecifickým pre deti.
Pacienti nemajú poškodenie extraokulárnych svalov a slabosť svalov tváre je často minimálna alebo vôbec chýba.
V srdcovom svale nie sú žiadne lézie, ale špecifická zmena základného elektrokardiografického rytmu sa pripísala fascikulácii končatín a svalov hrudnej steny.
U detí alebo novorodencov sa fascikulácie obmedzujú iba na jazyk a je ťažké ich odlíšiť od bežných náhodných pohybov. U AMS I je posturálny tremor prstov pozorovaný iba príležitostne. Osteotendínové reflexy sú odstránené po poranení periférneho motorického neurónu.
Bulbové lézie sa objavujú niekoľko mesiacov alebo niekoľko rokov po nástupe choroby, čo určuje neschopnosť dieťaťa cmúľať alebo prehĺtať a nakoniec zlyhanie a smrť dýchania.
Väčšina ľudí zomiera pred dosiahnutím veku dvoch rokov, ale niekedy môžu jedinci s formami ochorenia, ktoré sa začnú klinicky prejavovať po dosiahnutí veku 6 mesiacov, prežiť až do dospievania alebo dospelosti.
V niektorých prípadoch môže choroba spôsobiť prvé svalové ochabnutie v prvých dňoch života. Medián prežitia takýchto závažných prejavov spojených s včasnou bulbárnou dysfunkciou bol 5,9 mesiaca. V 95% prípadov deti zomierajú na komplikácie choroby až do veku 18 mesiacov, ale ak dostanú podporu dýchania, môžu žiť viac ako dva roky 1; 3 .
AMS typu II alebo chronická spinálna svalová atrofia (Dubowitzova choroba) je najbežnejšou formou spinálnej svalovej atrofie. Prejavuje sa medzi 6. a 12. mesiacom a vyvíja sa pomaly.
Príznaky začínajú pocitom slabosti svalov dolných končatín a trupu. Postupne sa zvýrazňuje pocit slabosti a dieťa začína mať ťažkosti s chôdzou. V menšej miere sú postihnuté svaly horných končatín. Dýchanie sa stáva čoraz ťažším v dôsledku pôsobenia na dýchacie svaly. Zvyčajne nie sú ovplyvnené svaly hrtana a žuvacie svaly.
Nezvyčajným znakom ochorenia je posturálny tremor, ktorý postihuje prsty. Predpokladá sa, že to súvisí s fascikuláciami kostrového svalstva.
Počas choroby sa môže objaviť pseudohypertrofia gastrocnemia a muskuloskeletálne deformity.
Tempo fyzického vývoja je normálne, rovnako ako vývoj duševných funkcií.
Očakávaná dĺžka života pacientov s SMA typu II sa pohybuje od 2 do 30 rokov, pričom hlavnou príčinou smrti sú infekcie dýchacích ciest 1; 3 .
AMS typu III alebo juvenilná spinálna svalová atrofia (Wohlfart-Kugelberg-Welanderova choroba) sa vyskytuje po 18. mesiaci života a má miernejší priebeh ako prvé dve.
Ľudia s AMS III môžu chodiť autonómne, ale vo veku 2–3 rokov môžu mať často problém s lezením alebo klesaním po schodoch. Dolné končatiny sú postihnuté závažnejšie ako paže. Prognóza všeobecne koreluje s dosiahnutou maximálnou motorickou funkciou. Ľudia s AMS III, u ktorých stav začal skôr, ako sa naučili chodiť, strácajú schopnosť chodiť až do polovice dospievania, zatiaľ čo ľudia, u ktorých sa normálna schopnosť chôdze vyvinula pred nástupom svalovej slabosti, si túto schopnosť udržia až do tretie alebo štvrté desaťročie života.
Prognóza je všeobecne dobrá 1; 3 .
AMS typu IV sa začína svalovou slabosťou, zvyčajne v druhej alebo tretej dekáde života. Klinické prejavy sú podobné ako pri AMS typu III. Priebeh ochorenia je celkovo benígny a pacienti majú normálnu dĺžku života 1; 3 .
Vrodená axonálna neuropatia má prenatálny nástup charakterizovaný silnou svalovou slabosťou, kontraktúrami kĺbov, diplégiou tváre, oftalmoplegiou a zlyhaním dýchania vyžadujúcim okamžitú endotracheálnu intubáciu a ventiláciu. Polyhydramnión a znížené pohyby plodu sú bežnými prejavmi ochorenia 3 .
Spinálna svalová atrofia spojená s vrodenou artrogrypózou (vrodená artrogrypóza multiplex) sa prejavuje silnou svalovou slabosťou s prenatálnym nástupom (vrodené kontrakcie kĺbov zahŕňajúce najmenej dva kĺby). Časté sú znížené pohyby plodu, polyhydramnión a panvová prezentácia. Zvyčajne majú deti pohyby iba v extraokulárnych a tvárových svaloch. Smrť nastáva v dôsledku zlyhania dýchania v prvom mesiaci života 3 .
Vek nástupu
Čas prežitia
diania
SMA 0(Prenatálne)