Téma výskumu AD (H) D na zvieracom modeli

Ak to štúdie nerozlišujú, dá sa pravidelne predpokladať, že potkany Wistar-Kyoto (WKY) sa odvolávajú na neovplyvnený model.

veku týždňov

U potkanov je prevládajúcim glukokortikoidom kortikosterón, namiesto prevládajúceho kortizolu u ľudí.

Skutočnosť, že tieto zvieracie modely vyjadrujú svoje poruchy výlučne na základe svojej genetickej výbavy a bez vplyvu stresu v ranom detstve, je silným argumentom pre skutočnosť, že určité gény samotné predstavujú svoju vlastnú cestu k rozvoju duševných porúch, ako je AD (H) D, a že tieto dve vývojové cesty sú samotné gény. a gény + prostredie koexistujú.

Je zaujímavé, že zistenia o SHR neoslabujú teóriu, že AD (H) D (rovnako ako mnoho iných duševných porúch) spôsobuje jej príznaky narušením osi HPA, ale enormne ju posilňuje - pretože SHR už ukazujú na základe svojej genetickej predispozície chybná os HPA .

Obsah tejto stránky

1. Porucha na zvieracom modeli iba prostredníctvom génov

Príslušné línie potkanov majú jasnú genetickú definíciu. Všetky zvieratá majú rovnaké varianty génov. Chov týchto zvierat nevyžaduje žiadny stres. Potkany so spontánnou hypertenziou (SHR): Pokyny pre chov, starostlivosť a použitie; Národné akadémie, 1976 - 20 strán '> (3)
To naznačuje, že určité genetické konštelácie môžu spôsobiť psychologické poruchy aj bez ďalších stresujúcich vplyvov prostredia, takže vzorec gény + prostredie je bežným, ale nie výlučným etiologickým modelom psychologických porúch.

Je zaujímavé, že prvé generácie SHR mali obrovský problém s kanibalizmom u novorodencov. Medzitým sa tento problém vyriešil tak, že sa tehotné matky potkanov držali v izolácii pre mláďatá do určitého veku. Bolo by zaujímavé zistiť, či SHR vykazuje zvláštne správanie voči mladým zvieratám aj inak.

Nie je jasné, či sú neurologické vzorce pôsobenia u živých bytostí s AD (H) D, ktoré sa vyvíjajú výhradne z genetickej príčiny, rovnaké ako tie, ktoré utrpeli trvalé poškodenie osi HPA v dôsledku stresových zážitkov, ktoré sa zhodujú s genetickou dispozíciou. Myslíme si, že je to nepravdepodobné.
S výsledkami štúdií o SHR, ako aj o substráte kmeňa Wystar Kyoto, ktorý slúži ako model ADS, by sa malo zaobchádzať s určitou opatrnosťou, kým nebude táto otázka objasnená.

2. Spontánne (ly) hypertenzívne potkany (SHR)

Dôležitosť SHR ako modelu AD (H) S by sa mala správne vyhodnotiť. Rovnako ako by u ľudí nemalo byť pochýb o tom, že existuje veľmi veľa rôznych vývojových ciest AD (H) S (sú to stovky, ak nie tisíce génov, ktoré môžu u postihnutých pôsobiť vo veľmi odlišných zloženiach), je SHR nie jediný platný model pre AD (H) D, ale možný model pre AD (H) D. Keby bolo skutočne zapojených 1 000 génov a mali by rovnaký podiel a rovnaké rozdelenie, existovalo by, čisto aritmeticky, 1 000 000 možností, ako by sa dali zložiť. Určite nie všetky kandidátske gény majú rovnaký vplyv a rovnakú frekvenciu, ale spôsob myslenia ukazuje, že geneticky jedinečná konštelácia SHR je iba jednou z mnohých možných genetických konštelácií AD (H) D.

2.1. Príliš intenzívna stresová reakcia na os HPA v SHR v porovnaní s WKY

  • zvýšené reakcie kortikosterónov na krvácanie a éterický stres
    Poznámka: Pretože SHR je modelom pre ADHD a nie pre ADD, očakávali by sme sploštené stresové kortikosterónové reakcie, ako ukazujú ďalšie štúdie Yamori, Ooshima, Okamoto (1973): Metabolizmus adrenálnych kortikosteroidov u spontánne hypertenzných potkanov; Japanese Heart Journal/14 (1973) 2; https://doi.org/10.1536/ihj.14.162'>(10) boli nájdené
  • zvýšené hladiny bazálnych kortikosterónov
    Poznámka: Znížené hladiny bazálneho kortizolu sa zvyčajne vyskytujú u ľudí s ADHD alebo ADD
  • znížené plazmatické ACTH reakcie na krvácanie a éterový stres
  • znižujú plazmatické ACTH reakcie na iv injekciu CRH
  • identické plazmatické ACTH reakcie na vazopresín
  • nižšie koncentrácie CRH v hypotalame (stredná eminencia), zadnej hypofýze a mozgovej kôre
  • znížené uvoľňovanie CRH z hypotalamu
  • identická CRH odpoveď na 56 mM KC1

U oboch druhov boli odstránené nadobličky, ktoré sú zdrojom glukokortikoidov pre os HPA

  • ACTH reakcia na stres je identická
  • koncentrácie CRH v hypotalame (stredná eminencia) sú identické
  • zabránil rozvoju vysokého krvného tlaku v SHR

Kortikosterón podávaný ako náhrada obnovil zvýšenie krvného tlaku v SHR.

Tieto výsledky tomu nasvedčujú,

  • že os HPA je u mladých SHR nadmerne aktivovaná
  • že znížená odpoveď ACTH na stres, ako je CRH, je spôsobená vyššími plazmatickými hladinami kortikosterónu
  • a že glukokortikoidy sú nevyhnutné pre rozvoj hypertenzie v SHR
  • že pri ADHD (s hyperaktivitou) môže byť GR receptor riešený príliš slabo, či už kvôli nedostatočnému počtu alebo citlivosti GR alebo nadmernému počtu MR

  • Aldosterón vo veku 8 týždňov
  • 18-hydroxy-lldeoxykortikosterón (18-0H-D0C) 1 vo veku 12 týždňov
  • Deoxykortikosterón (DOC) vo veku 20 týždňov
  • Kortikosterón vo veku 12 a 20 týždňov.

2.2. Zvýšená expresia mineralokortikoidových receptorov ako príčina nadmerných stresových reakcií osi HPA v SHR

To je v súlade s našim názorom, že ADHD (s hyperaktivitou) je spôsobená alebo kontrolovaná zhoršením odpovede GR v porovnaní s MR.
Predpokladáme, že ADD by sa dalo naopak charakterizovať zníženým počtom MR vo vzťahu k GR.

MR regulujú dennú činnosť kortizolu. GR sa na druhej strane riešia iba vtedy, keď sú hladiny kortizolu veľmi vysoké a majú funkciu opätovného vypnutia osi HPA. V prípade MR nadváhy a zníženej stresovej reakcie kortizolu (čo je typické pre ADHD) neobsadené MR absorbujú kortizol, takže GR nie sú dostatočne obsadené na spustenie vypnutia osi HPA.
Ak je naopak MR nedostatočne zastúpený alebo je nadmerná stresová reakcia na kortizol (ako v ADS), GR sa rieši príliš rýchlo a os HPA sa príliš často vypína.

Kastrovaná alebo sterilizovaná SHR vykazovala znížený krvný tlak a zvýšenú hladinu bazálneho kortizolu, Masubuchi, Kumai, Uematsu, Komoriyama (1982): Hiraiho gonadektomiou indukované zníženie krvného tlaku u dospelých spontánne hypertenzných potkanov. Acta Endocrinol 1. septembra 1982 101 154-160, doi: 10.1530/acta.0.1010154 '> (14), ktoré podľa nášho názoru, na rozdiel od záveru autorov, môžu naznačovať, že príliš nízka hladina bazálneho kortizolu (a príliš nízka intenzita reakcie HPA -Axis), ktoré by mohli spôsobiť hypertenziu. Okrem toho je objasnená súvislosť medzi stresom, pohlavnými hormónmi a duševnými poruchami.

2.3. SHR a imunitný systém

2.3.1. Zvýšené cytokíny, chemokíny, markery oxidačného stresu, znížený objem PFC, zvýšené D2 receptory u mladých SHR

  • zvýšené hladiny cytokínov
  • zvýšené hladiny chemokínov
  • zvýšené hladiny markerov pre oxidačný stres
  • znížený objem PFC
  • zvýšené hladiny dopamínových D2 receptorov.

2.3.2. Normalizované cytokíny, chemokíny, markery oxidačného stresu, zvýšené steroidné hormóny u starších SHR

  • normalizované hladiny cytokínov
  • normalizované hladiny chemokínov
  • normalizované hladiny markerov pre oxidačný stres
  • zvýšené hladiny steroidných hormónov.

2.3.3. Ďalšie zmeny imunitných hodnôt v SHR

  • zvýšené hladiny reaktívnych druhov kyslíka (ROS) v kôre, striate a hipokampe
  • znížila aktivitu glutatiónperoxidázy v PFC a hipokampe
  • znížili hladiny TNF-α v PFC, zvyšku kôry, hipokampu a striate
  • znížené hladiny IL-1 p v kôre
  • znížil hladiny IL-10 v kôre .

2.3.4. Taurín zlepšil markery zápalu v SHR

2.4. Metabolizmus cholesterolu v PFC sa zmenil pomocou SHR; MPH reviduje zmeny

  • Kyselina 3-hydroxymetylglutarová
  • Kyselina 3-fosfoglycerová
  • Adenozínmonofosfát
  • cholesterolu
  • Lanosterol
  • o-fosfoetanolamín
  • Kyselina 3-hydroxymetylglutarová.

Zmenené metabolity patria do metabolických dráh cholesterolu.
V prípade SHR sa to zistilo v PFC

  • znížená aktivita 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-CoA reduktázy
    • nezmenené MPH
  • znížená expresia proteínu-2 viažuceho regulačný prvok sterolu
    • zvýšil o MPH
  • znížená expresia transportéra A1 viažuceho kazetu
    • zvýšil o MPH .

2.5. Krvný tlak, sympatický nervový systém, hypertrofia srdca

V SHR boli nájdené v porovnaní s potkanmi WKY

  • zvýšený systolický krvný tlak
  • zvýšená sympatická jazda
  • Hypertrofia srdca a prestavba srdca.

Tieto odchýlky korelujú s paraventrikulárnym jadrom hypotalamu (PVN)

  • vyššie hladiny expresie mRNA a proteínov
    • box s vysokou mobilitou 1 (HMGB1)
    • receptor pre konečné produkty modernej glykácie (RAGE)
    • mýtny receptor 4 (TLR4)
    • nukleárny faktor kappa B (NF-kB)
    • prozápalové cytokíny
    • Podjednotka NADPH oxidáza
  • zvýšené hladiny druhov reaktívneho kyslíka
  • Aktivácia mikroglií

  • zvýšená hladina norepinefrínu v krvnej plazme.

40 ng kalcitriolu zodpovedá 0,04 mikrogramom vitamínu D3. Pri hmotnosti približne 200 g/krysu by to malo zodpovedať 0,2 mikrogramu/kg telesnej hmotnosti. Odporúčaná denná dávka D3 pre ľudí je 0,12 až 1 mikrogram pod prísnym lekárskym dohľadom, čo zodpovedá dennej dávke 0,0125 mikrogramu/kg telesnej hmotnosti pri 80 kg. Dávka použitá v štúdii D3 preto zodpovedá 16-násobku hornej hranice odporúčanej dennej dávky pre ľudí. Pri takomto dávkovaní by sa dalo očakávať u ľudí značné zdravotné riziko.

2.6. Expresia miRNA v SHR mení glukokortikoidový receptor

  • miR-138
  • miR-138 *
  • miR-34c *
  • miR-296
  • miR-494

2.7. Porušená syntéza dopamínu

2.8. Znížili sa tonické hladiny GABA v hipokampe

2.9. Vplyv MPH na SHR

  • zvýšená pozornosť a pamäťové schopnosti
  • na dávke závislá znížená impulzivita
  • Hyperaktivita
    • nezmenené pri nízkych a stredných dávkach
    • sa zvyšuje pri vysokých dávkach

Na rozdiel od názoru autorov nevidíme dôvod spochybňovať SHR ako model pre ADHD. Pretože AD (H) S je multifaktoriálny a SHR je singulárny genetický zvierací model, SHR môže zobrazovať iba jeden variant AD (H) S (ktorý je skôr ako ADHD ako ADS). Z toho zároveň vyplýva, že účinky SHR nie je možné preniesť na všetkých pacientov trpiacich AD (H) S, ale treba brať do úvahy neurofyziologické mechanizmy sprostredkovania jednotlivých symptómov a účinkov.

3. Ostatné zvieracie modely pre AD (H) S

    • Hyperaktivita
    • Impulzívnosť
    • nepozornosť

3.1. Vyraďovacia myš DAT1

DAT1 KO myš vykazuje iba hyperaktivitu a impulzivitu, aktivita DAT je znížená, zatiaľ čo je zvýšená v AD (H) D.

3.2. Coloboma myši (CM)

  • impulzívnosť
  • Problémy s inhibíciou
  • asi aj nepozornosť

3.3. Vyraďovacia myš GIT1

Myš GIT1 KO vykazuje hyperaktivitu, poruchy učenia a stratu pamäti ako príznaky AD (H) S. Hyperaktivitu u myší GIT1 KO možno napraviť amfetamínom a metylfenidátom.

3.4. Atxn7 nadmerne exprimovaná myš

3.5. SHR/NCrl - potkany a krysy Wistar-Kyoto (WKY/NCrl)

3.6. 6-OHDA myš

Myši 6-OHDA sú myši, u ktorých sú dopaminergné bunky ničené pomocou 6-hydroxydopamínu 5 dní po narodení. Považujú sa tiež za model AD (H) S.

  • Hyperaktivita (vo voľnom poli) ako mladé zvieratá
  • Deficit pozornosti v starobe
  • Impulzivita v starobe (úloha s reakčným časom na päť výberov)
  • strachové správanie (v teste Zvýšený plus Labyrint)
  • antisociálne správanie (v sociálnej interakcii)
  • znížené kognitívne funkcie (problémy s rozpoznávaním nových predmetov).

3.7. Sprague-Dawley LPHN3 knockout potkan

Posledná aktualizácia 4. novembra 2020 o 0:50 hod