Zápcha vyvolaná opioidmi - PDF na stiahnutie zadarmo

Zápcha vyvolaná opioidmi - mechanizmy a terapia Dr. Franz Krizanits špecialista na anestéziológiu v anestéziologickej praxi Mülheim an der Ruhr

Vyhlásenie o konflikte záujmov Prednášky a poradné rady za posledných 5 rokov pre Akadémiu lekárskeho vzdelávania v Severnom Porýní a Vestfálsku-Lippe, Astra-Zeneca, Archimedes, Glaxo, Grünenthal, Kyowa-Kirin, Prostrakan, Takeda Žiadne ďalšie aktivity vo alebo pre farmaceutické spoločnosti Žiadne podiely. od farmaceutických spoločností

PROGRAM 1 Ako vzniká opioidmi vyvolaná zápcha (OIC) 2 Stres u pacientov spôsobený OIC 3 Súčasná liečba OIC 3

Zápcha vyvolaná opioidmi (OIC) je najbežnejším chronickým vedľajším účinkom u pacientov s chronickou nenádorovou bolesťou 1 a tiež problémom u pacientov s bolesťou pri rakovine 45% 40% 41% Frekvencia užívania opioidov Frekvencia užívania placeba 35% 30% 32% 29 % 25% 20% 20% 15% 10% 11% 12% 10% 7% 7% 15% 15% 5% 0% zápcha nevoľnosť ospalosť závrat svrbenie zvracanie 3% Ale iba ak sú kladené otázky na všetky príznaky zápchy 1. Relatívne riziko = 3,6 (95% CI 2,7 4,7); Kalso E a kol. Pain 2004; 112: 372 380. 4

Opioidy pôsobia sprostredkovane receptorom Účinok receptora typu mdk analgézia supraspinálna spinálna periféria +++ ++ ++ - ++ - - + ++ respiračná depresia mióza zníženie GI motility eufória dysforia sedácia fyzická závislosť +++ ++ ++ +++ - ++ +++ ++ - ++ - + - - - + + - +++ ++ + Rang, Dale, Ritter, Moore: Farmakológia, 5. vydanie, Churchill Livingstone 2003

Zápcha vyvolaná opioidmi (OIC) Strata chuti do jedla Anorexia Gastroezofageálny reflux Nevoľnosť/nauzea Predčasné sýtosť Pocit sýtosti Bolesť Kŕče/kolika Hnačka Retencia stolice Flatulencia Hemoroidné krvácanie Zmenená konzistencia stolice Predĺženie času prechodu/protitlak upravené podľa PD Dr. Med Everywhere, Norimberg 6

Prevalencia OIC 1 Prevalencia zápchy vyvolanej opioidmi z retrospektívnej databázovej analýzy dlhodobého užívania opioidov u pacientov v USA v rokoch 1999 až 2005 1. Iyer S, Davis KL, Candrilli S. Vzory užívania opioidov a využitie zdrojov zdravotnej starostlivosti u pacientov predpísaných na liečbu opioidmi s a bez zápchy. Manag Care. 2010; 19 (3): 44-51 7

Prečo pacienti neuvádzajú OIC? Nie ste oboznámení s OIC Pocity hanby Zabudnite na zápchu pri návšteve lekára Nezabudnite spomenúť na zápchu pri návšteve lekára Neviem správne vyhodnotiť príznaky Nadúvanie, vypätie pri defekácii paradoxnej hnačky (Mám hnačku) Nepredpokladajte, že lekár je správna osoba na kontaktovanie 11

Čo je to zápcha? Vedia pacienti, čo je to zápcha? 12

Naozaj lekár nerozpozná zápchu? 520 pacientov s rakovinovou bolesťou vo Francúzsku 1 Skóre symptómov Knowles-Eccersley-Scott (KESS) 61,7% lekárov OIC (vedelo, že sa jedná o zápchu) 85,7% lekár rozpozná zápchu, ak si dá čas 1. Abramowitz et al. Journal of Medical Economics 2013; Zv. 16, č. 12: 1423 1433 13

Liečba opioidmi - aktivácia µ-receptorov spúšťa vedľajšie účinky na GI trakt. Tieto účinky sa prejavujú ako gastrointestinálna dysfunkcia vrátane zápchy. Pažerák: znížená pohyblivosť a dysfunkcia zvierača Žalúdok: znížená pohyblivosť Tenké črevo: znížená pohyblivosť hrubé črevo: zvýšená absorpcia tekutín, znížená črevná sekrécia zvierača Dysfunction Brock C et al. Drogy. 2012; 72: 1847 1865. AstraZeneca

Pacienti so zápchou vyvolanou opioidmi (OIC) trpia mnohými GI príznakmi 1 Spektrum symptómov v OIC (pozdĺžna štúdia, n = 493 pacientov) Zaťatie pri defekácii stolice príliš tvrdé Nafúknuté brucho Neúplná defekácia Bolestivá defekácia Nepohodlie v brušnej dutine Príliš malá stolica Falošný poplach Bolesť brucha Kŕče žalúdka Rektálne pálenie Rektálne krvácanie/slzy Pacienti (%) 83 75 69 68 67 64 63 60 52 52 43 27 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Frekvencia OIC: 40 - 66% pre zhubné nádory; 10 - 90% na nezhubné choroby 1. Coyne a kol. Clinicoecon Outcomes Res. 2014; 6: 269 281. 12

Vplyv na motilitu pažeráka 122 pacientov s pažerákovou manometriou pri poruchách prehĺtania 26 pacientov s dlhodobým užívaním opioidov 65,4% s poruchou spastickej motility 36,5% v porovnávacej skupine Kritériá detekcie: achalázia, difúzna spasticita, luskáčik pažerák zvýšený svalový tonus v dolnom zvierači pažeráka Opioidy zvyšujú riziko opioidov Dysmotilita; A. Jung; Neurogastroenterology And Motility, 2010, A. Jung et al; Výživné. Pharmacol. Ther. 2010; Jaskyňa 31: 601-6: Starší ľudia majú zvýšené riziko aspirácie pri liečbe opioidmi J Am Geriatr Soc 2011, online 13. septembra

Z dôvodu vlastnej patofyziológie OIC pretrváva po celú dobu liečby opioidmi. Výskyt OIC pri liečbe opioidmi je vysoký: v metaanalýzach 1 - 3 terapeutických štúdií až 41% 1 v pozorovacích štúdiách 4 - 8, dokonca až 81% 4 výskyt od začiatku po celkové trvanie liečby opioidmi 9 nástup OIC zahájenie užívania opioidov doba užívania opioidov sa vyvinie u tolerancie na sedáciu, nevoľnosť a zvracanie u pacientov sa zvyčajne nevyvinie tolerancia k OIC 9 potreba dlhodobej laxatívnej liečby od začiatku 1. Kalso E a kol. Bolesť. 2004; 112: 372 380; 2. Papaleontiou M a kol. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 13531369; 3. Moore RA a kol. Arthritis Res Ther. 2005; 7: R1046 R1051; 4. Bell TJ a kol. Pain Med. 2009; 10:35 42; 5. Hess B a kol. Eur J Intern Med. 2011; 22: 527 531; 6. Rosti G a kol. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1045-1050; 7. Gálvez R a kol. Aten Primaria. 2014; 46:32 39; 8. Droney J a kol. Podporujte rakovinu starostlivosti. 2008; 16: 453 459; 9. Becker G a kol. Lancet. 2009; 373: 1198 1206. 16

Sú pacienti liečení opioidmi, ktorí dostávajú profylaktické preháňadlá? 337 pacientov s nádorom dostávalo všetky preháňadlá: laxatívne použitie po 28 dňoch, ambulantní pacienti bez predchádzajúcej liečby opioidmi po počiatočnom nastavení 50% v podmienkach štúdie žiadne trvalé preháňadlo Problémy v každodennej praxi: 1) premýšľať o/uznávať (lekár) 2) tolerancia (pacient) 3) zhoda ( Lekár-pacient) PEG = polyetylénglykol NAPIC = pikosulfát sodný a LAC = laktulóza OIC pravdepodobne nie je adekvátne liečená? Wirz S a kol. Eur J Cancer Care (Engl). 2012; 21 (1): 131-40 19

Laxatíva majú iba obmedzený účinok u pacientov so zápchou vyvolanou opioidmi (OIC) 1 Účinok po aplikácii triedy preháňadiel (jedno alebo viac laxatív z jednej skupiny účinných látok) 36% (177) 40% (198) 6% (12) 94% (186) 24% (118) pacientov s OIC (493) laxatívna dávka dostatočná * nedostatočná žiadny laxatívny pacient s dostatočnou laxatívnou dávkou (198) laxatívny účinok dostatočná nedostatočná ** * aplikácia najmenej 1 laxatíva 4-krát za posledné 2 týždne ** 3 pohyby čriev v poslednom 2 týždne a 1 príznak zápchy minimálne strednej závažnosti v rovnakom období 1. Coyne a kol. Clinicoecon Outcomes Res. 2014; 6: 269 281,20

OIC Patofyziológia Enterický nervový systém Peristaltický reflex Propulzívna peristaltika Autonómia Časovo a priestorovo koordinovaný transport Z orálneho do aborálneho Peristaltický reflex prebieha na úrovni orgánov Lokálna regulácia enterickým nervovým systémom Zápcha vyvolaná opioidmi; DR. med. Viola Andresen, prof. Dr. med. Thilo Wedel; Drug Ordinance in Practice, vydanie 1, január 2016 17

Kritériá Rím III Chronická zápcha Funkčné ochorenie 2 alebo viac stlačení> 25% pohybov čriev tvrdá, hrudkovitá stolica> 25% pohybov čriev Pocit neúplného vyprázdnenia> 25% pohybov čriev Pocit anorektálnej obštrukcie pri> 25% manuálnych pohybov čriev Podpora> 25% pohybov čriev menej ako 3 pohyby čriev/týždeň mäkká stolica bez preháňadla zriedka žiadny IBS Trvanie: prvé príznaky 3 mesiace> 6 mesiacov pred diagnózou 24

Pred liečbou je diagnóza: Zápcha vyvolaná opioidmi Diagnóza 1 Objektívne kritérium 2 Subjektívne kritérium 3 Konzistencia stolice Interval bez stolice> 72 hodín? nízka frekvencia pohybu čriev, problémy s defekáciou, pocit neúplnej evakuácie atď. tvrdá stolica Číselná stupnica> 5? Konzistencia stolice? Žiadny pohyb čriev> 72 hodín NRS od 0 do 10 0 = žiadne sťažnosti 10 = najhoršie možné sťažnosti Ak je to vhodné, tabuľka tvaru stolice Ak sa kritériá 1 a najmenej 2 a/alebo 3 zhodujú, je pravdepodobná zápcha. 26

Pacient sa sťažuje na zápchu alebo súvisiace príznaky Výstražné príznaky? Diagnostika ÁNO Nie Diagnostika alebo odporúčanie Kolonoskopia Defektografia Manometria Tranzitný test Primárna zápcha Funkčný Pomalý tranzitný výstup Obštrukcia Poruchy sekundárnej zápchy Lieky Životný štýl 23

Stupnica formy stolice Bristol Jednotlivé hrudky tvrdej stolice Tvar klobásy, ale hrudky Tvar klobásy, popraskaný povrch Tvar klobásy, hladký povrch, mäkký Mäkká stolica, zreteľné hrany Spenená stolica, ošúchané okraje Vodnatá, bez pevných častí 27

Terapia: Všeobecné pokyny k pokynu S2k Potravinová vláknina môže zlepšiť príznaky zápchy a mala by sa vyskúšať. Ak to nie je účinné alebo sa objavia nepríjemné sprievodné príznaky, mal by sa príjem vlákniny znížiť a uprednostniť ďalšie opatrenia na liečbu zápchy. Je potrebné dbať na to, aby ste vypili 1,5-2 l denne. Dodatočný príjem tekutín nad tento rámec nemá žiadny terapeutický účinok, a preto by sa nemal odporúčať na liečbu zápchy. Je potrebné vyhnúť sa fyzickej nečinnosti. Nemali by existovať vyhliadky na terapeutický účinok na zápchu fyzickou aktivitou nad normálnu úroveň primeranú veku. 30

Pokyn S2k Vyhlásenie 4-1 Vláknina (prírodná a štiepená rozpustná) môže zlepšiť príznaky zápchy a mala by sa vyskúšať. (Silný konsenzus) Vyhlásenie 4-2 Ak to nie je účinné a/alebo sa vyskytnú nepríjemné sprievodné príznaky, mal by sa príjem vlákniny znížiť a mali by sa uprednostniť ďalšie opatrenia na liečbu zápchy. (Silný konsenzus) 31

Pokyn S2k Vyhlásenie 4-3a Je potrebné zabezpečiť denný príjem 1,5 - 2 l. (Silný konsenzus) Vyhlásenie 4-3b Dodatočný príjem tekutín nad tento rámec nemá žiadny terapeutický účinok, a preto by sa nemal odporúčať na liečbu zápchy. (Silný konsenzus) 32

Pravidlo S2k, vyhlásenie 4-4a Je potrebné sa vyhnúť fyzickej nečinnosti. (Silný konsenzus) Vyhlásenie 4-4b Terapeutický účinok na zápchu fyzickou aktivitou nad normálnu úroveň primeranú veku by sa nemal očakávať. (Silný konsenzus) 33

Zápcha - absolvovaná terapia s OIC: Vyhlásenie PAMORA 4-6 Terapia chronickej zápchy by sa mala uskutočňovať podľa odstupňovanej schémy. (Silný konsenzus) Úroveň Ib Úroveň Ia Experimentálne: naloxón, erytromycín, misoprostol Úroveň V: Stimulácia sakrálneho nervu, chirurgický zákrok Úroveň IV: Kombinácia I-III plus inhibícia absorpcie sodíka a vody a zvýšené uvoľňovanie vody a elektrolytov do lúmenu čreva Mazadlo (glycerín, klystíry) Úroveň III: Prukaloprid 5-HT4 agonista linaklotid, antagonista guanylaktyklázy-C Aktivátor lubiprostonového chloridového kanálu úroveň II: bobtnavé látky makrogol, (laktulóza 2. voľba) podpora sekrécie: pikosulfát sodný, bisacodyl, aplikácia glykozidov, v prípade potreby čapíky alebo klysmen meria blšie semená, pšeničné otruby

Klasické preháňadlá Pri liečbe zápchy postupujú farmakologické mechanizmy účinku Diétna vláknina Stimulačné preháňadlá Látky zmäkčujúce stolicu Osmotické laxatíva Prokinetika Zvyšujte množstvo stolice absorpciou vody a nepriamo podporujte peristaltiku 1,2 Inhibujte absorpciu vody a podporujte vylučovanie elektrolytov 3 viažte vodu, množstvo stolice sa zvyšuje a stolica mäkne 2 Odoberajte vodu pomocou osmotických gradientov a nepriamo podporujte peristaltiku 1.4 Zvyšujte črevnú motoriku 5 Jaskyňa: Laxatíva neovplyvňujú príčiny OIC PAMORA Antagonizujúce opioidný účinok 1. Klaschik E a kol. Podporujte rakovinu starostlivosti. 2003; 11: 679 685. 2. Brock C a kol. Drogy. 2012; 72: 1847 1865. 3. Walters JB a kol. J Opioid Manag. 2010; 6: 435 444. 4. Lembo A et al. N Engl J Med. 2003; 349: 1360 1368. 5. Phan H a kol. Int J Pharm Compd. 2014; 18 (3): 203 207 37

Mechanizmus účinku klasických laxatív Osmotické/bobtnavé látky Predradník Cukor Makrogol Stimulanty: difenylmetán (napr. Bisacodyl, pikosulfát sodný) antrachinóny (napr. Sennosidy) Väzba na vodu Sekrécia Absorpcia Objem stolice Prokinetická odpoveď Defekácia Reflexná motorická stimulácia s láskavým dovolením P. Vrstva 40

Čo je paradoxná hnačka? 22

Mechanizmus účinku prokinetiky Prokinetický prukaloprid Vysoko selektívny agonista serotonínu (5-HT) 4. Má prokinetický účinok na črevá. B. 5-HT4 agonisty (prukaloprid, tegaserod, cisaprid) Priama motorická stimulácia Dobrý dlhodobý účinok a tolerancia Objem stolice Prokinetická odpoveď Defekácia s láskavým dovolením P. Vrstva 41

Prukaloprid u pacientov s OIC Žiadny trvalý vplyv na OIC (n = 196) Sloots CE et al. Dig Dis Sci. Október 2010; 55 (10): 2912-21 42

Mechanizmus účinku periférne pôsobiacich antagonistov μ-opioidových receptorov PAMORA PAMORA Alvimopan FDA; KI Opioidy> 1 týždeň Metylnaltrexón FDA, EMEA Naloxegol FDA, EMEA Pre OIC: Periférne antagonisty µ-opioidov Normalizácia funkcie črevného motora Objem stolice Prokinetická odpoveď Defekácia Reflexná motorická stimulácia Poulsen JL et al. Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 345 358,32

Periférne pôsobiace antagonisty mu-opioidných receptorov PAMORA Naloxón Peloxácia naloxegolu: Minimalizácia permeability cez hematoencefalickú bariéru Pasívna zväčšením molekuly Aktívna efluxným účinkom ako substrát pre transportér P-glykoproteínu 33

Periférne pôsobiace antagonisty mu-opioidných receptorov PAMORA Almivopan - FDA; KI opioidy> 1 týždeň metylnaltrexón - FDA, EMA naloxegol - FDA, EMA 34

Hmotnosť PAMORA metylnaltrexónu/Relistoru upravená na 8/12 mg každých 48 hodín s.c. Michna E a kol. The Journal of Pain 2011; Zväzok 12, vydanie 5: 554-562 46

% Respondenta kategórie 1 Naloxegol PAMORA: 2 dvojito zaslepené, randomizované, multicentrické, placebom kontrolované štúdie s nenádorovou bolesťou 1 odpoveď počas 12 týždňov definovaná ako 3 SBM/týždeň a: 1 SBM/týždeň zvýšenie oproti východiskovej hodnote za 3 z posledných 4 týždňov 42% ǂ 40 30 29% 43% Relatívne zvýšenie 20 10 0 n = 446 n = 446 Placebo Naloxegol 25 mg ǂ p 5% pacientov v skupine v jednotlivých štúdiách. Chey WD a kol. N Engl J Med. 2014; 19: 370: 2387 2396 38

Aké preháňadlá sú predpísané pre OIC? osmotické zmäkčenie stolice Tafelski a kol. Bolesť 2015 39

Aká častá je nedostatočná odpoveď na preháňadlo v OIC? Počas 24 týždňov bolo pozorovaných 489 pacientov v 16 centrách po celom svete 1 definícia nedostatočnej odpovede:> 1 preháňadlo> 4 x/2 týždne a 1 x zápcha (aspoň stredná) 27% žiadne preháňadlo 48% správne použitie preháňadla 25% nesprávne Použitie preháňadla Ak sa používa správne: 93% (59-81%) nedostatočná odpoveď v 2 týždňovej epizóde (krátkodobé) 26% nedostatočná odpoveď> 2 epizódy (dlhodobé) 26% OIC - nedostatočná odpoveď (LIR) opýtať sa Potom vaši pacienti. 1st Pain Med 2015 20. marca až 10.1111 40

Vyvarujete sa zápche? Perorálna kombinácia oxykodónu/naloxónu Fixná kombinácia v pomere 2: 1 Perorálne podanie Retardácia obidvoch látok Klinické štúdie nie sú dostatočne dokázané Možné obmedzenia: znížená analgézia; Abstinenčné príznaky LEKÁRSKA KOMISIA NEMECKÉHO LEKÁRSTVA: Marketingová medicína Odporúčanie: S ohľadom na svoju analgetickú účinnosť je oxykodón/naloxón porovnateľný s aktuálne dostupnými silnými opioidmi. Ďalší klinický prínos nebol stanovený u pacientov liečených pravidelnou laxatívnou liečbou. Preto sa použitie oxykodónu/naloxónu neodporúča. 38

Naloxegol: Dávka 1,2 25 mg jedenkrát denne (ráno 30 minút pred jedlom) Zníženie dávky na 12,5 mg: U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou U pacientov užívajúcich stredne silné inhibítory CPY3A4 (napr. Diltiazem, verapamil) KI: ťažká Poškodenie funkcie pečene Rýchla absorpcia: maximálna plazmatická koncentrácia

2-hodinová eliminácia stolice po metabolizme v pečeni 1. Bui K a kol. IJCPT epub september 2015 2. Moventig Informácie o produkte, september 2016 42

Záver prednášky OIC má svoju vlastnú patofyziológiu Laxatíva sú v určitých medziach užitočné. V súčasnosti existujú cielené terapie liečby OIC (PAMORY nie sú preháňadlá). Za veľké zlepšenie sa vníma ešte jedna stolica týždenne 59

---