Zobrazovacia diagnostika neuroendokrinných nádorov

V posledných rokoch, nukleárna medicína je nenahraditeľný v diagnóza neuroendokrinných nádorov, kvôli zvýšenému diagnostickému výkonu analógov somatostatínu, ktoré sú rádioaktívne označené. Existujú aj ďalšie rádiofarmaká, napríklad meta-jód-benzén-guanidín (MIBG), ktoré si nachádzajú miesto v diagnostike neuroendokrinných nádorov na sympatoadrenálnej línii. Bolo študovaných a skúmaných mnoho typov peptidov s afinitou k rôznym receptorom prítomným v nádoroch.

nádorov


Zvláštnosťou vyšetrovania pomocou nukleárneho zobrazovania je, že snímky sa získavajú na základe kinetiky a biodistribúcie rádioaktívne značenej látky. Takto sú vizualizované obrazy bunkových štruktúr zapojených do metabolických procesov.

V poslednom desaťročí došlo v hodnotení a diagnostike neuroendokrinných nádorov k významnému pokroku v scintigrafii a pozitrónovej emisnej tomografii PET.

Neuroendokrinné nádory

Neuroendokrinné nádory tvorí skupinu nádorov, ktoré pochádzajú z pluripotentných kmeňových buniek alebo neuroendokrinných buniek. Jedná sa o bunky s charakteristickým histologickým profilom (majú špecifické proteíny v cytoplazme a produkujú rôzne endokrinné sekréty). Neuroendokrinné bunky zahŕňajú všetky neurónové a endokrinné prvky, ktoré exprimujú špecifické proteíny (neuroendokrinné markery). Tieto markery sa syntetizujú a uvoľňujú ako odpoveď na vonkajšie podnety. (1)


Neuroendokrinné nádory je klasifikovaný takže:

Neuroendokrinné nádory gastroenteropankreatického traktu - sa delia na nádory:

  • pankreas (inzulinóm, glukagón, somatinostatom);
  • dvanástnik;
  • žalúdok;
  • jejunului, cecumului;
  • hrubého čreva a konečníka.

Neuroendokrinné nádory sympatoadrenálnej línie:

  • feochromocytóm;
  • paraganglioma;
  • neuroblastóm.

Medulárny karcinóm štítnej žľazy

Viaceré neuroendokrinné neoplazmy (MUŽI):

  • Syndróm MEN 1 (hyperplázia alebo neoplázia prednej hypofýzy, prištítnych teliesok, duodenopankreatického endokrinného systému, mnohopočetných lipómov, uzlín štítnej žľazy alebo nadobličiek);
  • Syndróm MEN 2A (medulárny karcinóm štítnej žľazy, feochromocytóm, hyperplázia prištítnych teliesok);
  • Syndróm MEN 2B (neurinómy, muskuloskeletálne abnormality, abnormality intestinálnej motility).

Neuroendokrinné nádory pľúc

Neuroendokrinné nádory hypofýzy

Z dôvodu rozsiahlosti a zložitosti témy sa s nimi bude osobitne zaobchádzať ďalej neuroendokrinné nádory gastroenteropankreatického traktu a nádory sympatoadrenálnej línie, z pohľadu nukleárnej medicíny.


Gastroenteropankreatické neuroendokrinné nádory zahŕňajú takzvané karcinoidné nádory a endokrinné nádory pankreasu.

Karcinoidové nádory sú rozdelené do 3 skupín:

  • nádory horného zažívacieho traktu - predstavujú 50% -60% z celkového množstva, nachádzajú sa v žalúdku, dvanástniku, ale môžu sa vyskytnúť aj v prieduškách;
  • nádory stredného čreva - predstavujú 20% - 25% z celkového množstva, lokalizovaných v jejune a ileu;
  • nádory dolného čreva - predstavuje 15–30% všetkých tráviacich neuroendokrinných nádorov nachádzajúcich sa v hrubom čreve a konečníku.


Karcinoidné nádory spôsobujú a karcinoidový syndróm z klinického hľadiska celkom typické. Zahŕňa príznaky ako hnačka, začervenanie tváre, srdce a priedušky, ale aj zvýšené hladiny kyseliny 5-hydroxyindol-octovej v moči.
Endokrinné nádory pankreasu sú klasifikované ako funkčné, 60% z celkového počtu a 40% nefunkčných. Klinický syndróm nimi vyvolaný sa líši v závislosti od typu a množstva vylučovaných hormónov. Napríklad hypersekrécia glukagónu spôsobuje hyperglykemický syndróm a hypersekrécia gastrínu Zollinger-Ellisonov syndróm (mnohopočetné vredy na trávenie). (2)

Nesekretujúce endokrinné nádory neprinášajú klinické príznaky.


Definitívnu diagnózu stanovuje histopatologické vyšetrenie, ktorým je invazívne vyšetrenie.
Z hľadiska neinvazívnych vyšetrení je možné diagnózu stanoviť pomocou CT, MRI alebo ultrazvuku. Údaje ukazujú, že pomocou týchto zobrazovacích techník je možné detegovať približne 65-75% lézií. Citlivosť sa samozrejme zvyšuje s veľkosťou nádoru.


Endoskopický ultrazvuk má jednoznačnú diagnostickú hodnotu pre nádory so zvláštnym anatomickým umiestnením. Má senzitivitu a špecificitu pre nádory dvanástnika a pankreasu asi 90%.


Alternatívou a doplnkom morfologických vyšetrení je jadrové zobrazovanie. Klasická scintigrafia aj moderné metódy, ako je PET, majú dôležitú úlohu v diagnostike a hodnotení gastroenteropankreatických neuroendokrinných nádorov.

Scintigrafia analógu somatostatínu

Oktreotid je analóg somatostatínu s vysokou afinitou k receptorom 2, 3, 5 a bol prvým indikátorom používaným pri zobrazovaní zažívacích neuroendokrinných nádorov.
Spočiatku bol označený jódom 123, ale kvôli vysokým nákladom a krátkemu polčasu rozpadu bol nahradený liekom Indium 111, čím sa získalo rádiofarmakum s relatívne dlhým polčasom rozpadu, bez znateľných vedľajších účinkov a prijateľného ožiarenia. . Zachytávanie oktreotidu v nádoroch je veľmi intenzívne, preto je tiež možná liečba rádionuklidmi použitím vyšších dávok. V súčasnosti je však len málo štúdií, aj keď súčasné výsledky sú zaujímavé.

Oktreotidová scintigrafia má vysoký stupeň presnosti, lepší ako tradičné morfologické metódy. Citlivosť sa pohybuje medzi 80% a 100%, a to tak v mieste primárneho nádoru, ako aj pri určovaní jeho rozsahu. Korelácia funkčných a morfologických obrazov zvyšuje mieru detekcie.
U zdravých pacientov majú určité orgány ako štítna žľaza, obličky a pečeň receptory somatostatínu, ale vo veľmi obmedzenom počte. Ďalšími orgánmi, ktoré je možné vizualizovať pomocou oktreotidovej scintigrafie, sú žlčník, močový mechúr a močové cesty z dôvodu vylučovania rádiofarmaka. Akákoľvek zvýšená absorpcia do iných orgánov odráža prítomnosť somatostatínových receptorov a naznačuje možnú neopláziu.

Je potrebné poznamenať, že niektoré slabo diferencované novotvary neexprimujú receptory somatostatínu, zatiaľ čo iné tumory, s výnimkou neuroendokrinných, môžu mať receptory. Napríklad, hyperchytanie sa môže vyskytnúť aj pri nádoroch prsníka, melanómoch, rakovine štítnej žľazy, ako aj pri určitých autoimunitných ochoreniach.

Celotelová scintigrafia môže poskytnúť informácie o rozsahu nádoru a pomôcť chirurgovi určiť, či je primárny nádor resekovateľný alebo nie. Vzdialené metastázy možno pozorovať aj pri screigrafii celého tela oktreotidu.

Na základe klinických skúseností má oktreotidová scintigrafia nasledujúce Smery v prípade neuroendokrinných nádorov:

  • staging a restadializácia nádorov;
  • monitorovanie a hodnotenie reakcie na liečbu;
  • výber pacientov na terapiu;
  • vyhodnotenie prognózy ochorenia;
  • hľadať primárny nádor u pacientov s metastázami alebo vysokými hladinami hormónov bez známej príčiny.


Oktreotid sa podáva intravenózne injekciou v štandardnej dávke 220 MBq a potom sa po 24 až 48 hodinách uskutoční zobrazenie.
Syntetizovalo sa a študovalo sa niekoľko typov analógov somatostatínu, aby sa získala vyššia afinita k špecifickým receptorom. Patria sem DOTA-oktreotid, DOTA-lantreotid, DOTA-TATE. (3)

MIBG scintigrafia

MIBG je derivát guanetidínu a je analógom norepinefrínu. MIBG sa transportuje mechanizmom podobným norepinefrínu a hromadí sa v neuroendokrinných nádoroch, najmä vo feochromocytóme, neuroblastóme a paraganglióme. Rádioizotopom, ktorý sa bežne používa na rádioaktívne značenie MIBG, je jód 123 alebo jód 131 (častejšie sa používajú kvôli nízkym nákladom).
Pred vykonaním scintigrafie by mal byť pacient pripravený podaním pilulky s jodidom draselným, ktorá takmer úplne zablokuje príjem rádioaktívneho jódu štítnou žľazou.


Niektoré lieky, ako sú blokátory alfa a beta, môžu interferovať s absorpciou MIBG.
Podaná dávka je 37-74 MBq. Podáva sa intravenózne a snímky sa snímajú 24 a 48 hodín po injekcii.
Biodistribúcia je charakterizovaná fyziologickým príjmom v pečeni, myokarde, slinných žľazách, črevách a štítnej žľaze. Neuroendokrinný nádor je možné vizualizovať, keď dôjde k hyperchytaniu vo nefyziologickej oblasti.


Scintigrafia MIBG má zníženú úlohu v gastroenterpankreatických neuroendokrinných nádoroch, ale má dôležitú úlohu v sympatoadrenálnych neuroendokrinných nádoroch. Približne 60-70% týchto nádorov je vizualizovaných touto technikou. Najlepšie výsledky sa dosahujú pri detekcii pečeňových metastáz vychádzajúcich z neuroendokrinného nádoru. (4)

Pozitrónová emisná tomografia

PET je moderná scintigrafická technika založená na použití látok emitujúcich pozitrón, ako je fluór 18, uhlík 11 alebo kyslík 15. Tieto rádioizotopy sú naviazané na biologicky aktívne látky, aby bolo možné vizualizovať metabolické procesy prebiehajúce v bunkách.

V súčasnosti je najpoužívanejším PET rádiofarmakom 18 FDG. Používa sa tiež na diagnostiku neuroendokrinných nádorov. Neuroendokrinné nádory sú zvyčajne dobre diferencované na bunkovej úrovni a majú pomalý metabolizmus, čo vedie k nízkej absorpcii týchto nádorov 18 FDG. Túto vlastnosť je možné použiť ako prognostický faktor, pretože hyperchytenie 18 FDG znamená parameter zvýšenej proliferácie nádoru a zvýšenej agresivity nádoru.


Zvýšené vychytávanie 18 FDG v neuroendokrinnom nádore je obvykle sprevádzané zníženým vychytávaním analógov somatostatínu. To je prípad slabo diferencovaných nádorov, ktoré exprimujú veľmi málo somatostatínových receptorov.

Gastroenteropankreatické nádory metabolizujú L-dihydroxyfenyl-alanín (L-dopa) a 5-hiroxy-L-tryptofán (5-HTP). Tieto látky sa premieňajú na dopamín a serotonín, takže sa tieto látky používajú ako rádiofarmaká spolu s rádioaktívnym izotopom.
Zaujímavé výsledky boli získané pomocou uhlíka 11-5-HTP. Bola získaná citlivosť asi 84%, čo je oveľa lepší výsledok ako výsledky získané morfologickými technikami.


F18-DOPA sa používa na hodnotenie integrity dopaminergného systému v mozgu. Neuroendokrinné nádory vykazujú intenzívne absorpciu tohto rádiofarmaka.
Pri použití hybridnej techniky PET/CT sa presnosť anatomického umiestnenia zvyšuje v dôsledku morfologického obrazu poskytovaného CT.

O túto oblasť má čoraz väčší záujem analógy somatostatínu označené izotopmi emitujúcimi pozitrón, najmä Gáliom 68. Najbežnejšie používanými analógmi sú peptidy DOTA-TOC, DOTA-NOC a DOTA-TATE. Hromadia sa v nádore veľmi rýchlo asi za 30 minút.

Klinické štúdie ukazujú, že PET skenovanie s týmito peptidmi má oproti konvenčnému oktreotidovému scintigrafickému skenovaniu určité výhody: PET má lepšie priestorové rozlíšenie a skenovanie celého tela je možné vykonať po jednej hodine (24 - 48 hodín v scintigrafii). PET skenovanie je presnejšie aj pri diagnostike a hodnotení neuroendokrinných nádorov v zažívacom trakte.

PET sken pomocou Gallium 68-DOTA-NOC je citlivejší pri hodnotení malých lézií, a to tak v lymfatických uzlinách, ako aj v orgánoch s metastázami, ako sú pečeň alebo kostra. Toto vyšetrenie je účinné aj pri zisťovaní miesta primárneho nádoru u pacientov s metastázami neznámej príčiny. (5), (6), (7)

Jadrové zobrazovanie neuroendokrinných nádorov časom získala čoraz dôležitejšiu úlohu. Farmakologický výskum v oblasti analógov somatostatínu umožnil získať rádiofarmaká s určitou hodnotou v diagnostike nádorov, a to klasickými technikami, ako je scintigrafia, aj modernými technikami, ako je PET.

3. Detekcia neuroendokrinných nádorov: scintigrafia 99mTc-P829 v porovnaní so scintigrafiou 111In-pentetreotidom
http://jnm.snmjournals.org/content/43/7/889.long

4. Príjem meta-jódbenzylguanidínu v neuroendokrinných nádoroch je sprostredkovaný vezikulárnymi monoamínovými transportérmi
http://www.nature.com/bjc/journal/v89/n7/full/6601276a.html

6. Vyhodnotenie 68Ga-DOTA-TOC PET/CT na detekciu duodenopankreatických neuroendokrinných nádorov u pacientov s MEN1
http://trail.labex.u-bordeaux.fr/files/TRAIL/PUBLICATIONS/Morgat_EJNMMI_2016.pdf

7. FDG PET a PET/CT: Pokyny pre postup EANM pre zobrazovanie PET nádoru: verzia 1.0
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2791475/