4-chlórbenzotrichlorid MAK Value Documentation in German language, 1994 - Major Reference Works -

4-chlórbenzotrichlorid [MAK Value Documentation in German language, 1994]

Abstrakt

Publikované v sérii Nebezpečné látky, 20. dodávka, vydanie z roku 1994

4-chlórbenzotrichlorid

Článok obsahuje nasledujúce kapitoly:

  • Všeobecný spôsob pôsobenia
  • Mechanizmus akcie
  • Toxikokinetika
  • Skúsenosti s ľuďmi
  • Pokusy na zvieratách a štúdie in vitro
    • akútna toxicita
    • Subakútna, subchronická a chronická toxicita
      • Inhalačný príjem
      • Perorálny príjem
    • Účinky na pokožku a sliznice
    • Alergénny účinok
    • Reprodukčná toxicita
    • Genotoxicita
    • Karcinogenita
  • hodnotenie

viď. Oddiel III A2 MAK a BAT Zoznam hodnôt

4-chlór-1-trichlórmetylbenzén α, α, α, 4-tetrachlórtoluén α, α, α, p-tetrachlórtoluén α, α, α-trichlór-4-chlórtoluén

1 ml/m 3 (ppm) = 9,539 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,105 ml/m 3 (ppm)

1 Toxické účinky a spôsob účinku

4-chlórbenzotrichlorid sa používa ako medziprodukt pri výrobe pigmentov a pesticídov. Pretože sa s ním zaobchádza výhradne v uzavretých systémoch, chýba ľudská skúsenosť. Látka rýchlo hydrolyzuje vo vodnom prostredí za vzniku kyseliny 4-chlórbenzoovej. 4-chlórbenzotrichlorid sa po perorálnom, dermálnom a inhalačnom podaní rýchlo vstrebáva. Po perorálnom podaní sa samice potkanov vylučujú do 4–6 dní hlavne obličkami ako kyselina 4-chlórhippurová. 4-chlórbenzotrichlorid vykazuje miernu akútnu orálnu a dermálnu toxicitu. Informácie o akútnej inhalačnej toxicite sú nekonzistentné a nemožno ich vyhodnotiť. V prípade akútnych príznakov otravy sú v popredí okrem podráždenia pokožky a očí aj centrálne nervové účinky.

Opakované orálne podávanie nazogastrickou sondou vedie k účinkom na centrálny nervový systém, zmenám hematologických parametrov a poškodeniu mužských reprodukčných orgánov u potkanov. Navyše aj veľmi nízke koncentrácie pár 4-chlórbenzotrichloridu v subakútnom inhalačnom teste spôsobujú podráždenie dýchacích ciest. V dlhodobých experimentoch na myšiach vedie 4-chlórbenzotrichlorid k tvorbe nádorov, hlavne v zažívacom trakte, pľúcach a koži, a to po perorálnej aj dermálnej aplikácii. Vyšetrovania týkajúce sa iných druhov zvierat nie sú k dispozícii.

Látka vykazuje mutagénny potenciál v teste mutagenity na Salmonella a v teste HPRT na bunkách V79 čínskeho škrečka.

Ak sú gravidné potkany vystavené pôsobeniu pár 4-chlórbenzotrichloridu, nedochádza k žiadnym malformáciám. V prípade toxických dávok pre matku existujú náznaky nízkej fetotoxicity.

2 Mechanizmus pôsobenia

Nie sú k dispozícii žiadne informácie.

3 toxikokinetika

4–6 dní po perorálnom podaní 4-chlór-14C-benzotrichloridu (s kruhovým označením; 1,5 a 102 mg/kg telesnej hmotnosti, rozpusteného v kukuričnom oleji) samiciam potkanov Sprague-Dawley, 87%, respektíve 77%, bolo u Moč a 9 a 14% sa vylučovalo stolicou. Hlavným produktom vylučovania do moču bola kyselina 4-chlórhippurová (78 a 68%) spolu s malým množstvom kyseliny 4-chlórbenzoovej a stopami 4-chlórbenzotrichloridu, pričom sa nenašla žiadna glukuronidovaná kyselina 4-chlórbenzoová. Na druhej strane analýza stolice ukázala voľnú kyselinu 4-chlórbenzoovú, ako aj α, α ', 4,4'-tetrachlórilbén a stopy kyseliny 4-chlórhippurovej ako hlavného produktu vylučovania. Vo vydychovanom vzduchu nebola detekovateľná aktivita 14 C. Zvyšková rádioaktivita v orgánoch naznačuje do značnej miery rovnomernú distribúciu v tele s mierne zvýšenou rádioaktivitou v gastrointestinálnom trakte a pečeni (Quistad et al. 1985). Po subakútnom perorálnom podaní potkanom bola hlásená akumulácia látky (žiadne ďalšie podrobnosti; Khalepo a kol. 1984).

4 ľudské skúsenosti

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti so zaobchádzaním s 4-chlórbenzotrichloridom.

5 Pokusy na zvieratách a štúdie in vitro

5.1 Akútna toxicita

Hodnoty LD50 a LC50 uvedené v literatúre sú zhrnuté v tabuľke 1.

24 hodín, okluzívny polyetylénglykol

Akútna inhalácia koncentrácií 4-chlórbenzotrichloridu v rozmedzí LC50 viedla k sedácii u potkanov a myší, po ktorej nasledovala krátka doba výraznej excitácie so spastickými kontrakciami. Pri pitve uhynutých zvierat sa zistili zmeny pľúc vo forme purulentno-deštruktívnej bronchitídy a bronchopneumónie, ako aj dystrofia pečene a mierne zahustenie bunkových jadier v oblasti jednotlivých neurónov (Khalepo et al. 1984). Na rozdiel od toho potkany tolerovali vystavenie celého tela 7 hodín atmosfére nasýtenej parami 4-chlórbenzotrichloridu pri 20 ° C bez príznakov a bez poškodenia (Bayer 1980c).

Typickými príznakmi otravy po akútnych perorálnych (Bayer 1980d; Hoechst 1984; Khalepo et al. 1984) alebo dermálnych aplikáciách (Hoechst 1988a) vysokých dávok boli zvýšená diuréza, sedácia, poloha na bruchu, krvavé oči, zhoršenie celkového stavu, úbytok hmotnosti, rozšírené viečka, exophthalmos, mydriáza, prerušované dýchanie a zhoršené držanie tela alebo pohyb. Okrem osvetlenia v pečeni a slezine pitva nepriniesla nijaké abnormálne makroskopické nálezy.

5.2 Subakútna, subchronická a chronická toxicita

5.2.1 Vdýchnutie

V štúdii subakútnej inhalácie na potkanoch po dobu 30 dní, 6 hodín denne, 5 dní v týždni sa zistili jasné dráždivé účinky na dýchacie cesty pri najnižšej koncentrácii 3,98 mg/m 3. Pri vyšších koncentráciách došlo k zmenám hematologických a klinicko-chemických parametrov, účinkom na centrálny nervový systém a pri najvyššej koncentrácii 94,5 mg/m 3 k poškodeniu mužských reprodukčných orgánov (atrofia semenníkov) (tabuľka 2). Žiadne výsledky NOEL z tejto štúdie (Occidental Chemical Corporation 1984).

Číslo druhu/kmeňa/skupina vystavenia účinkom

Koncentrácia (mg/m3); Trvanie

3,98; 18,9; 94,5; 6 h/d, 5 d/týždeň, 30 d

od 3.98: ♂/♀: atrofia čuchového epitelu, ulcerácia, dlaždicová metaplázia a hyperplázia epitelu dýchacích ciest od 18.9: ♂: obsah hemoglobínu, počet erytrocytov a MCHC ↑, obsah albumínu a aktivita ALT ↓; ♀: počet erytrocytov ↓ 94,5: ♂/♀: zatvorené viečka, abnormálne držanie tela, ťažkosti s dýchaním, úmrtnosť ↑ (3/20), spomalenie telesnej hmotnosti, spotreba potravy a vody ↓, málo tukového tkaniva, hmotnosti týmusu a sleziny ↓ relatívna hmotnosť pečene ↑, Celkový počet bielych krviniek, počet jadrových buniek v kostnej dreni, obsah buniek v slezine a hrúbka endometria 1; ♂: PCV ↑, MCV, aktivita AST, obsah kreatinínu a vápnika v sére a objeme moču ↓ vypadávanie vlasov, neupravená srsť, atrofia semenníkov; ♀: Obsah sérového fosforu, podiel bazofilov v kostnej dreni ↑, obsah cholesterolu v sére, hmotnosť maternice ↓, ulcerácia a tvorba chrastav na pokožke, sfarbená srsť

Occidental Chemical Corporation 1984

od 0,1: mierne spomalenie telesnej hmotnosti, dočasné drobné zmeny hematologických parametrov, mierny emfyzém, príznaky katarálnej bronchitídy od 1,72: funkčné zmeny v nervovom systéme a krátkodobo v pečeni, obličkách a krvi, dychová frekvencia a minútová ventilácia ↓, mierne morfologické zmeny v pľúcach (hyperplázia lymfatického systému v lúmene priedušiek a ciev, hypertrofia bronchiálneho epitelu, zväčšené bronchioly, fokálny emfyzém), všetky účinky reverzibilné 9,67: poškodenie pľúc (purulentno-deštruktívna bronchitída, fokálna pneumónia, alveolárne krvácanie), Pečeň (anizokaryocytóza hepatocytov, infiltrácia leukocytov) a mozog (vakuolizácia, satelity a hustoty bunkových jadier v jednotlivých neurónoch); Expozícia sa skončila predčasne kvôli vysokej úmrtnosti

0,1: žiadne výrazné poškodenie 1,72: mierne spomalenie telesnej hmotnosti, proteinúria, obsah hemoglobínu a počet erytrocytov dočasne ↓

  • a MCV: stredný korpuskulárny objem, MCHC: stredná korpuskulárna koncentrácia hemoglobínu, PCV: objem zabalených buniek, ALT: alanínaminotransferáza, AST: aspartátaminotransferáza

- Pokiaľ ide o toxicitu 4-chlórbenzotrichloridu po opakovanej expozícii, stále existuje iba veľmi neúplne zdokumentovaná inhalačná štúdia na potkanoch a morčatách. Pretože očividne neboli zahrnuté žiadne kontrolné skupiny, relevantnosť opísaných účinkov je otázna. Podľa toho malo vystavenie potkanov koncentráciám 4-chlórbenzotrichloridu 0,1 mg/m 3 po dobu 4 mesiacov (žiadne presné informácie o podmienkach expozície) za následok minimálne toxické príznaky a mierne podráždenie pľúc. Tieto účinky a výraznejšie príznaky u zvierat skupiny s 1,72 mg/m 3 sa ukázali ako úplne reverzibilné vo fáze zotavenia (doba neznáma). V žiadnej z týchto skupín nedošlo k žiadnemu úmrtiu. Naproti tomu pri koncentrácii 9,67 mg/m 3 sa úmrtnosť výrazne zvýšila a bolo zistené poškodenie pľúc, pečene a mozgu.

Naproti tomu vystavenie morčiat 1,72 mg/m 3 po dobu štyroch mesiacov spôsobilo iba mierne zníženie hmotnosti, proteinúriu a dočasné zníženie obsahu hemoglobínu a počtu leukocytov (tabuľka 2). Po expozícii 0,1 mg/m 3 sa nevyskytli výrazné škodlivé účinky (Khalepo et al. 1984).

5.2.2 Perorálny príjem

14-dňové podávanie 4-chlórbenzotrichloridu žalúdočnou sondou (maximálne 300 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, rozpusteného v kukuričnom oleji) viedlo k účinkom na centrálny nervový systém, dýchacím ťažkostiam, zhoršenému celkovému stavu a pri vysokých dávkach k úmrtiu potkanov (tabuľka 3). NOEL v tejto štúdii je 1,25 mg/kg telesnej hmotnosti a deň; 12,5 mg/kg telesnej hmotnosti a deň viedli k minimálnym zmenám v správaní, ako je neupravená kožušina (Occidental Chemical Corporation 1989 a).

Číslo druhu/kmeňa/skupina vystavenia účinkom

Dávka (mg/kg telesnej hmotnosti a deň); Trvanie

1,25; 12,5; 25; 75; 150; 300; 7 dní/týždeň, 14 dní

1,25: NOEL od 12,5: neupravená srsť od 25: príjem krmiva ↓, spomalenie telesnej hmotnosti, úbytok hmotnosti, poruchy trávenia, zlý celkový stav, dehydratácia, dýchacie ťažkosti, ataxia, tremor 150: úmrtnosť 2/12 300: úmrtnosť 12/12

Occidental Chemical Corporation 1989 a

od 12,5: ♂/♀: mierne spomalenie telesnej hmotnosti; ♂: slinenie, neupravená srsť, počet leukocytov a lymfocytov ↓, menšie semenníky, atrofia spermií, aspermatogenéza 25: ♂: počet erytrocytov a hematokrit ↓; ♀: slinenie, neupravená srsť, počet leukocytov a lymfocytov ↓, izolované ložiská bunkových zmien v pečeni

&&&& Occidental Chemical Corporation 1989 b

90-denný darček v hodnote 0; 1,25; 12,5 alebo 25 mg 4-chlórbenzotrichloridu (rozpusteného v kukuričnom oleji) pomocou žalúdočnej sondy u potkanov neviedlo k žiadnemu úmrtiu. Vysoké dávky mali za následok zmeny v hematologických parametroch, poškodenie mužských reprodukčných orgánov (pozri 5.5) a mierne poškodenie pečene u samíc (tabuľka 3). NOEL bola opäť dávka 1,25 mg/kg telesnej hmotnosti a deň (Occidental Chemical Corporation 1989 b).

5.3 Účinky na pokožku a sliznice

U samcov a samíc potkanov, ktorým sa na oholenú pokožku po dobu 24 hodín okluzívne aplikovalo 1250, 1 800 (iba samice) a 2 000 mg 4-chlórbenzotrichloridu/kg telesnej hmotnosti rozpusteného v polyetylénglykole (1: 1), vykazovali ošetrované oblasti pokožky Od druhého dňa experimentu do konca 14-denného pozorovacieho obdobia silné začervenanie, otvorené rany, inkrustácie, tvorba chrastav a odlupovanie šupín (Hoechst 1988a). Pri teste podráždenia pokožky vykonanom na králikoch s 500 ul 4-chlórbenzotrichloridu (čas expozície 24 hodín, okluzívny), pokožka zbelela do 24 hodín s vytvorením povrchovej, belavej chrasty na aplikovanej ploche a vytvorením stredne silnej až silnej Dá sa zistiť edém. Počas nasledujúcich 8 dní pokožka vyschla a došlo k miernemu hnedému sfarbeniu (Bayer 1980a).

V očiach králikov viedla instilácia 100 ul 4-chlórbenzotrichloridu do 24 hodín k miernemu zakaleniu rohovky so zreteľne viditeľnou dúhovkou, k mierne zvýšenému sčervenaniu spojovky s miernym opuchom spojovky a ľahkému slzeniu. Po 8 dňoch malo 4/6 zvierat stále výrazný edém spojovky (Bayer 1980b).

Mierny dráždivý účinok na spojivku zajačieho oka sa uvádza aj v inej štúdii (žiadne ďalšie podrobnosti; Khalepo a kol. 1984).

5.4 Alergénne účinky

Po 10 epikutánnych aplikáciách (druh a počet zvierat nešpecifikovaných) 1% roztoku 4 - chlórbenzotrichloridu na indukciu sa uskutočnila dermálna provokácia s rovnakou koncentráciou. Pretože 60% zvierat liečených týmto spôsobom malo miernu reakciu, autori hodnotili 4-chlórbenzotrichlorid ako jednoznačne senzibilizujúci pre pokožku (Khalepo et al. 1984). Avšak z dôvodu nedostatočnej dokumentácie výsledkov a nedostatku kontrolných údajov nie je táto štúdia vhodná na posúdenie senzibilizačného potenciálu 4-chlórbenzotrichloridu.

5.5 Reprodukčná toxicita

Štúdie subakútnej/subchronickej toxicity uvedené podrobne v bode 5.2 poskytujú náznaky možného poškodenia plodnosti samcov potkanov 4-chlórbenzotrichloridom. Po 90 dňoch podávania 4-chlórbenzotrichloridu> 12,5 mg/kg telesnej hmotnosti a deň došlo k zmenšeniu veľkosti semenníkov, atrofii spermatických kanálikov a aspermatogenéze (tabuľka 3) (Occidental Chemical Corporation 1989b). Expozícia (6 hodín/deň, 5 dní/týždeň, 30 dní) koncentrácii pár 4-chlórbenzotrichloridu 94,5 mg/m 3 (= približne 34 mg/kg telesnej hmotnosti a deň; tabuľka 2) tiež viedla k atrofii semenníkov (Occidental Chemical Corporation 1984).

Po 25 potkanoch Sprague-Dawley bolo od 6. do 19. dňa V deň gravidity sa denne vystaví pôsobeniu koncentrácií pár 4-chlórbenzotrichloridu 0, 4, 10 a 25 mg/m3 po dobu 6 hodín. Na 20. deň gravidity boli zvieratá utratené a vyšetrené. Zatiaľ čo zvieratá zo skupiny 4 a 10 mg/m3 tolerovali liečbu bez príznakov, zvieratá v skupine 25 mg/m3 mali zníženú spotrebu potravy a prírastok telesnej hmotnosti. K úmrtiu nedošlo. Iba v skupine s 25 mg/m 3 sa znížila priemerná hmotnosť plodu a pozorovalo sa zvýšenie krčných rebier a neúplne osifikovaná hrudná kosť. Nezistili sa žiadne malformácie kostry alebo vnútorností. Výsledkom tejto štúdie je NOEL 10 mg/m 3 (= približne 3,6 mg/kg telesnej hmotnosti a deň) pre matky a potomkov. Pri dávke 25 mg/m 3 (= približne 9 mg/kg telesnej hmotnosti a deň) bola mierna toxicita pre materiál a plod (Occidental Chemical Corporation 1985).

5.6 Genotoxicita

V teste mutagenity na Salmonella, s pridaním aj bez pridania zmesi S9 do 500 ug/platňu, bol zreteľne mutagénny účinok na kmeň TA98, menší účinok na kmene TA100 a TA1537, zatiaľ čo na TA1535 a TA1538 oba s a bez metabolickej aktivácie nebolo možné určiť žiadne účinky. U E. coli WP2uvrA sa nezistil žiadny mutagénny účinok s metabolickou aktiváciou alebo bez nej (Hoechst 1986). Génové mutácie indukované 4-chlórbenzotrichloridom v teste HPRT na bunkách V79 čínskeho škrečka v skúmanom koncentračnom rozmedzí od 100 do 500 ug/ml kultivačného média pre bunky iba v prítomnosti zmesi S9 (Hoechst 1988b).

4-chlórbenzotrichlorid vedie k CA in vitro v bunkách čínskeho škrečka (žiadne ďalšie podrobnosti; JETOC 1992).

5.7 Karcinogenita

22 samiciam myší ICR - SCL bolo aplikovaných 5 ul 4 - chlórbenzotrichloridu rozpusteného v benzéne na oholenú pokožku cez lopatku 2 dni/týždeň počas 30 týždňov (žiadne podrobnejšie informácie o tom, ako sa experiment uskutočňoval). 9 mesiacov po začiatku experimentu boli zvieratá utratené a histologicky vyšetrené. Nádory sa našli u 18/22 zvierat (82%), malígnych u 16 zvierat a benígnych u 2 zvierat. Osem zvierat bolo nosičom viacerých nádorov. Konkrétne bolo nájdených 12 dlaždicových bunkových karcinómov kože s metastázami v lymfatických uzlinách podpazušia, pľúc a slabín, 2 kožné sarkómy, 2 kožné papilómy, jeden pľúcny sarkóm, 5 karcinómov v pažeráku, 2 v predžalúdku, jeden v žľazovom žalúdku a jeden tymóm. U myši bola diagnostikovaná leukémia. U zvierat kontrolnej skupiny s vehikulom (benzén) sa nevyskytli žiadne nádory (Hoechst 1977). Nádory, ktoré sa vyskytli v zažívacom trakte, naznačujú, že testovaná látka a benzén ako nosič boli simultánne požité olizovaním ošetrených oblastí pokožky, čo však nemožno vylúčiť z dôvodu nedostatočného popisu experimentu.

V inej štúdii dostávali samice myší ICR - SCL sondou 0,05; 0,13; 0,32; 0,8 alebo 2 ul 4-chlórbenzotrichloridu na zviera rozpustené v sezamovom oleji 2 dni v týždni po dobu 17,5 týždňa. Po 53 týždňoch uhynulo viac ako 50% zvierat v skupine s 0,8 ul, v skupine s najvyššou dávkou po 20 týždňoch. V ostatných testovaných skupinách sa nedosiahla 50% úmrtnosť. Prežívajúce zvieratá boli usmrtené 18 mesiacov po začiatku experimentu. Benígne aj malígne nádory sa našli vo všetkých dávkových skupinách, pričom počet nádorov stúpal so zvyšujúcou sa dávkou testovanej látky (tabuľka 4). V každej skupine sa vyskytli nádory v predžalúdku (karcinómy dlaždicových buniek, karcinómy in situ, mnohopočetné papilómy) a v pľúcach (adenómy a adenokarcinómy) (Fukuda et al. 1979).