Antihypertenzíva Neistota v dôsledku potenciálne závažných vedľajších účinkov

Hausberg, Martin; Trenkwalder, Peter; Weisser, Burkhard; Krдmer, Bernhard K.

Publikácie o karcinogenite ACE inhibítorov a hydrochlorotiazidu (HCT) sa rozchádzajú. Ako by sa mali klasifikovať dostupné údaje - aj vzhľadom na ich celkový spôsob pôsobenia v ľudskom organizme? Odporúčania pre prax.

Vedľajšie účinky antihypertenzív sú publikované stále znova a znova. Súčasné zameranie sa zameriava na potenciálnu karcinogenitu ACE inhibítorov a hydrochlorotiazidu (HCT). Diuretikum sa zvyčajne používa ako kombinovaný partner, keď nie je možné dosiahnuť adekvátne zníženie krvného tlaku samotnou inou účinnou látkou. Hydrochlorotiazid je jedným z najčastejšie predpisovaných liekov zo všetkých. V roku 2017 bolo podľa správy o regulácii liekov 312,4 milióna denných dávok (1).

Posúdenie rizika Európskou agentúrou pre lieky EMA (Farmakovigilančný výbor pre hodnotenie rizík) viedlo k zverejneniu Rote-Hand-Brief 17. októbra týkajúceho sa všetkých prípravkov obsahujúcich HCT (2). Stanovuje, že všetci pacienti liečení HCT

Musíte byť informovaní o riziku rakoviny kože (spinaliómy a bazaliómy).,
treba zdôrazniť potrebu opatrení na ochranu pred slnkom,
Mali by im byť odporúčané pravidelné dermatologické kontroly a
podozrivé lézie by sa tiež mali podrobiť biopsii.

Možné prerušenie alebo uskutočnenie liečby HCT sa odporúča iba u pacientov s potvrdenou rakovinou kože.

S ohľadom na výslednú neistotu vedecké stanoviská a pokyny pracovnej skupiny Nemeckej ligy pre hypertenziu preskúmali situáciu v štúdii. Na základe toho sú základnými zásadami Rote-Hand-Brief 2 štúdie dánskeho registra založené na národných zdrojoch údajov (vrátane dánskeho registra rakoviny a lekárskych predpisov). Ukazujú kumulatívny vzťah závislý od dávky medzi HCT a nemelanómovými rakovinami kože (bazaliómy a spinaliómy). Preto existuje významne zvýšené riziko nemelanómových rakovín kože z kumulatívnej dávky 50 g HCT; ekvivalent k užívaniu 25 mg/deň HCT po dobu viac ako 5,5 roka (3).

Na základe podobných zdrojov údajov bola súvislosť medzi kumulatívnou expozíciou HCT a rakovinou pier opísaná už v roku 2017 (4). Jedná sa o 2 prípadové kontrolné štúdie (prípady rakoviny kože, ktoré sa zhodovali s 20 a 100 kontrolami). Mechanizmus sa predpokladá ako fotocitlivý účinok HCT.

Pre úplnosť by sme sa chceli odvolať na ďalšiu štúdiu založenú na údajoch z dánskeho registra, ktorá už opísala súvislosť medzi nemelanómovým karcinómom kože a kumulatívnou expozíciou HCT v roku 2008 (5). V tomto pozorovaní však existovali aj súvislosti medzi výskytom melanómov po predpisovaní HCT a indapamidom. Počet prípadov bol malý a pomer prípadov ku kontrolám bol 1: 4.

Podľa nášho názoru žiadna z týchto štúdií prípadovej kontroly nemôže dokázať príčinnú súvislosť medzi rakovinou kože a expozíciou HCT, pretože neexistujú údaje o vystavení slnku ani v týchto prípadoch, ani v prípade kontrolných osôb. Predpisy týkajúce sa HCT navyše nemusia zodpovedať skutočnému príjmu. Ďalším problémom je, že HCT sa v Dánsku takmer výlučne nepredpisuje ako antihypertenzívna monoterapia, ale buď v kombinácii s inými antihypertenzívami alebo draslík šetriacimi diuretikami.

Ak je súvislosť medzi expozíciou HCT a rakovinou kože založená na fotocitlivom účinku, malo by to potenciálne ovplyvniť všetky diuretiká (tiazidy, tiazidové diuretiká, kľučkové diuretiká a iné antihypertenzíva) (6). Podľa údajov z dánskeho registra bola asociácia v konečnom dôsledku významná iba v prípade HCT, ale môže to byť spôsobené tým, že diuretikum bolo zďaleka najčastejšie predpisovanou antihypertenzívnou látkou. To naznačuje, že absolútny, potenciálne karcinogénny účinok, je taký malý, že významný účinok je možné preukázať iba vo veľmi, veľmi vysokom počte prípadov.

V štúdii Pedersena a kol. (3) u pacientov s vysokou expozíciou HCT (kumulatívna najmenej 50 g) sa v 10-ročnom období vyskytlo menej ako 1 900 prípadov bazaliomu a menej ako 900 prípadov spinaliómu v porovnaní s viac ako 63 000 a viac ako 6 800 prípadov u pacientov nevystavených HCT.

Ďalším problémom je nedostatočná reprodukovateľnosť asociácie medzi HCT a kožnými malignitami v iných krajinách. Friedman a kol. (7) dokázali dokázať asociáciu s karcinómom pier v kolektíve belochov v Kalifornii, ale iba pri HCT v kombinácii s inými antihypertenzívami (tu tiež Triamteren), nie pri monoterapii HCT. Neexistoval jasný vzťah medzi dávkou a odpoveďou.

Okrem toho sa pozorovala súvislosť medzi expozíciou nifedipínu a rakovinou pier, najmä pri monoterapii nifedipínom. V tejto štúdii tiež chýbajú údaje o vystavení slnku.

Gandini a kol. neboli schopní nájsť významný vzťah medzi expozíciou HCT a rakovinou kože v metaanalýze, ale medzi príjmom blokátorov vápnikových kanálov a nemelanómovou rakovinou kože, ako aj beta blokátormi a melanómom (8).

Stručne zhrnuté, súvislosť medzi expozíciou HCT a rakovinou kože je v súčasnosti ťažké posúdiť. Ak by však existoval príčinný účinok, bol by to iba malý význam.

Naopak, súčasná metaanalýza ukazuje, že zníženie krvného tlaku o 7/5 mmHg vyššie (134/76 oproti 141/8 mmHg) spôsobí 14% zníženie relatívneho rizika kardiovaskulárnych príhod do 3,8 roka (9). Počas tohto obdobia sa vyskytlo okolo 2 500 kardiovaskulárnych príhod u približne 45 000 pacientov, ktorí boli zahrnutí do 19 rôznych štúdií, a to napriek porovnateľne dobrej kontrole krvného tlaku. Stručná príručka o HCT by teda za žiadnych okolností nemala viesť k vynechaniu nevyhnutnej antihypertenznej liečby.

V súčasných pokynoch AHA (10) a ESC/ESH (11) pre hypertenziu má antihypertenzívna kombinovaná liečba veľký význam. Zodpovedá teraz nižším cieľovým hodnotám, väčšina pacientov potrebuje antihypertenznú kombinovanú liečbu, ktorá sa často odporúča ako počiatočná liečba. V prípade trojkombinácie sú diuretiká nevyhnutné. V prípade dvojitej kombinácie je podávanie blokátorov RAS a blokátorov kalciových kanálov alebo diuretík klasifikované ako ekvivalentné.

Popísaný problém s HCT by mohol viesť k preferencii kombinácie blokátorov RAS a antagonistov vápnika, čo tiež naznačujú výsledky štúdií ACCOMPLISH (12) a COLM (13) s ohľadom na účinnosť a bezpečnosť. Nahradenie HCT inými diuretikami sa v súčasnosti nedá odporučiť, pretože údajný patomechanizmus fotosenzibilizácie nakoniec ovplyvňuje všetky diuretiká (14, 15).

Tiazidové diuretiká, chlortalidón a indapamid, majú však silnejší antihypertenzný účinok ako HCT v obvyklom dávkovaní (16), takže ak je pri HCT krvný tlak nedostatočne znížený, je potrebné zvážiť prechod z HCT na chlórtalidón alebo indapamid.

Všeobecný prechod z HCT na chlórtalidón alebo indapamid nie je v súčasnosti možný, pretože neexistujú žiadne (pre chlórtalidón) alebo len málo (pre indapamid) kombinované prípravky a súčasné smernice pre hypertenziu ESC/ESH (11) („jednorazová tabletka“ = vyššia adherencia). nebolo možné implementovať.

Koncom roka 2018 bola zverejnená štúdia z Veľkej Británie, podľa ktorej užívanie ACE inhibítorov dlhšie ako 5 rokov zvýšilo riziko rakoviny pľúc o 6% (v porovnaní s pacientmi liečenými tiazidmi) (17). Je zaujímavé, že podobná asociácia sa vyskytla aj u nefajčiarov. Údaje zo štúdie sú však ťažko interpretovateľné. Na jednej strane museli byť vylúčené takmer dve tretiny hodnotiteľných pacientov s hypertenziou, pretože údaje boli k dispozícii iba za obdobie kratšie ako 1 rok. Štúdia sa okrem toho zamerala na porovnanie medzi ACE inhibítormi a ARB, aby boli vylúčení pacienti, ktorí pred zavedením ARB vypadli z pozorovania alebo ktorí po zavedení nikdy nezmenili liečbu.

Skupiny nerovnomerne rozdelené

Porovnáva sa medzi ACE inhibítormi a tiazidovými diuretikami, problémom však je, že intenzita liečby (pacientorokov) pre ACE inhibítory bola signifikantne vyššia ako pre ARB a tiazidové diuretiká. Skupiny boli nerovnomerne rozdelené aj podľa ďalších parametrov: Pacienti, ktorí dostávali ACE inhibítory, boli starší, častejšie muži, menej nefajčiari, obézni a častejšie mali problémy s alkoholom. Všetky tieto faktory tiež štatisticky zvýšili riziko rakoviny pľúc a nie je jasné, ako spoľahlivo bolo možné tieto ovplyvňujúce faktory v analýze vylúčiť.

Chýbajú tiež údaje o sociálno-ekonomickom postavení pacientov. Aj vo Veľkej Británii je predpisovanie ACE inhibítorov bežnejšie ako ARB v skupinách s nízkym príjmom; v tejto populácii je však tiež zvýšené riziko rakoviny pľúc.

Ďalej mohlo chronické vykašliavanie s ACE inhibítormi viesť k ďalšej diagnostike a skoršiemu odhaleniu rakoviny pľúc. V každom prípade je riziko rakoviny medzi ACE inhibítormi a ARB kontroverzné. Yoon a kol. nezistili žiadnu súvislosť medzi rizikom rakoviny a expozíciou ACE inhibítorom a ARB (18). Shen a kol. (19) zistené v metaanalýze s takmer 4 miliónmi pacientov (minimálne sledovanie 1 rok), z ktorých asi 10% bolo liečených ACE inhibítormi alebo ARB, žiadny negatívny vplyv týchto liekov na incidenciu alebo mortalitu na rakovinu.

Je zaujímavé, že zahrnuté pozorovacie štúdie dokonca preukázali ochranný účinok ACE inhibítorov a ARB na výskyt rakoviny pľúc. Účinok sa zdal byť výraznejší, čím dlhšia bola expozícia ACE inhibítorom alebo ARB (zníženie rizika expozície až o 15% viac ako 5 rokov), ale pri tejto subanalýze sa nepodarilo dosiahnuť štatistickú významnosť.

Naproti tomu Sipahi a kol. (20) súvislosť medzi expozíciou ARB a rizikom rakoviny - hlavne na základe údajov z 5 randomizovaných kontrolovaných štúdií, pričom ARB je prevažne používaný telmisartan. Je zaujímavé, že sa riziko rakoviny zdalo byť pri ARB zvýšené v porovnaní s expozíciou ACE inhibítorom - výsledky tejto štúdie boli preto v rozpore s výsledkami Hicks et al.

Fujimoto a kol. pozorovalo sa však všeobecne znížené riziko rakoviny pri expozícii ARB (21). Rovnako Busby a kol. mierne znížená úmrtnosť na gastroezofageálne karcinómy pri expozícii ARB (22). Nakoniec Zhao a kol. (23) nepreukazujú nijakú súvislosť medzi expozíciou ARB a rizikom rakoviny, najmä v porovnaní s expozíciou ACE inhibítorom. Do tejto analýzy boli zahrnuté údaje od takmer 150 000 pacientov z 19 randomizovaných klinických štúdií (s minimálne 1 rokom sledovania).

Zvýšené riziko rakoviny pri liečbe ACE inhibítormi alebo expozíciou ARB je ťažké patofyziologicky odôvodniť. Angiotenzín II sa naopak podieľa na vývoji nádoru a šíri sa rôznymi mechanizmami (proliferácia, angiogenéza a zápal). Potenciálne škodlivé účinky sú sprostredkované prostredníctvom receptorov angiotenzínu II typu 1 aj typu 2 (24). Receptor angiotenzínu II typu 1 je nadmerne exprimovaný v nádorovom tkanive rakoviny prsníka (25). Tieto úvahy by preto skôr hovorili v prospech ochranného účinku blokády RAS na incidenciu nádoru.

Pretože situácia v oblasti údajov je v súčasnosti kontroverzná a na druhej strane významné ochranné účinky blokády RAS na mieru kardiovaskulárnych a obličkových príhod a úmrtnosť boli pevne dokázané vo veľkom počte štúdií, bolo by fatálne hľadať nevyhnutnú liečbu inhibítormi RAS z dôvodu možnosti karcinogénu. Na ukončenie účinku. Tento ochranný účinok je oveľa dôležitejší ako možné nepriaznivé účinky (26).

Neistota okolo predpisovania veľmi často používaných antihypertenzív, ako sú ACE inhibítory, ARB a HCT, vyplynula z pozorovacích štúdií a registrov.
Takéto registre sú dôležité pre farmakovigilanciu, pretože môžu vytvárať dôležité hypotézy (27).
Údaje z registra však nie sú vhodné na preukázanie príčinnej súvislosti; je to v konečnom dôsledku možné iba prostredníctvom randomizovaných, kontrolovaných štúdií.
Podľa nášho názoru výhody liečby ACE inhibítormi a tiazidovými diuretikami jednoznačne prevažujú nad nízkym onkogénnym rizikom.
Preto by mala antihypertenzívna liečba týmito liekmi pokračovať (28, 29).
Toto odporúčanie sa vzťahuje bez obmedzenia na ACE inhibítory a na tiazidové diuretiká s možným obmedzením bazaliómov/spinaliómov, ktoré sa už vyskytli.
Celkovo je potrebné vziať do úvahy, že antihypertenzíva (najmä diuretiká a ACE inhibítory) významne znížili nielen kardiovaskulárne príhody, ale aj celkovú úmrtnosť ako najťažší ukazovateľ v mnohých placebom kontrolovaných štúdiách a metaanalýzach.

Prof. Dr. med. Martin Hausberg,
Medical Clinic I, City Clinic Karlsruhe

Prof. Dr. med. Peter Trenkwalder,
Lekárska klinika, Starnberg Clinic

Prof. Dr. med. Burkhard Weisser,
Inštitút pre športovú vedu,
Christian Albrechts University v Kieli

Prof. Dr. med. Bernhard K. Krдmer,
Lekárska klinika, univerzitná klinika
Mannheim, Mannheimská lekárska fakulta univerzity v Heidelbergu

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Prof. Hausberg prijal poplatky za prednášky od spoločností Servier a Novartis. Prof. Trenkwalder dostal honoráre za konzultácie od spoločností Servier a Daiichi-Sankyo. Prof. Weisser obdržal poplatky za prednášky od UCB a Berlin-Chemie, ako aj náhradu cestovných výdavkov a konferenčných poplatkov od Berlin-Chemie. Prof. Krдmer vyhlasuje, že nejde o konflikt záujmov.

Tento príspevok nepodlieha vzájomnému hodnoteniu.