Antineoplastické lieky

Antineoplastické lieky sú súčasťou niekoľkých farmaceutických tried, ktorých cieľom je eliminácia rakovinových buniek z tela. Tento liek, ktorý sa bežne nazýva chemoterapia, sa môže použiť na úplnú eradikáciu nádoru, jeho zmenšenie na intervenciu pri inej liečbe (chirurgický zákrok, radiačná terapia) alebo na zmiernenie príznakov, keď je rakovina nevyliečiteľná.

Antineoplastické lieky zahŕňajú cytotoxické chemoterapeutiká, Ale a Agentúry hormón a cielené biologické terapie. Chemoterapeutiká sú zabudované do rakovinových buniek a zastavujú ich vývoj v určitom štádiu. Preto sa už nemôžu množiť a veľkosť nádoru sa zmenší. Spolu s malígnymi bunkami tieto lieky dostávajú do obehu aj niektoré z normálnych buniek tela; niektoré bunky môžu opraviť chyby spôsobené chemoterapiou, ale ostatné tkanivá sa v dôsledku tejto terapie poškodia.

Antineoplastické lieky sa môžu podávať ako pilulky alebo injekcie alebo intravenózne infúzie, v závislosti od prípravy, terapeutického účelu a stavu pacienta. Existujú určité lieky na určité typy rakoviny a niektoré sa často používajú pri zhubných nádoroch u ľudí.

Bežne používané cytostatické lieky patria: cyklofosfamid, doxorubicín, fluóruracil, metotrexát, cisplatina, karboplatina, cytarabín, bleomycín alebo vinkristín. Hormonálna liečba môže byť nevyhnutná pri niektorých druhoch rakoviny (prsník, endometrium, prostata). Najbežnejšie látky sú: tamoxifén, anastrozol, estrogén, progesterón, goserelín.

Nepriaznivé účinky antineoplastických liekov sú bežné a môžu zahŕňať: nevoľnosť, zvracanie, slabosť, nechutenstvo, hnačky, únavu, vypadávanie vlasov, krvácanie, anémiu. [1, 2, 4]

Klasifikácia

Podľa farmaceutickej kvality a chemickej štruktúry sa antineoplastické lieky delia na:

1. Alkylačné činidlá
• Horčičné deriváty dusíka: chlorambucil, estramustín
• Oxazofosforín: cyklofosfamid, ifosfamid
• Alkylsulfonáty: busulfán
• Triazén: dakarbazín
• Etylénamínové deriváty: trietylénfiofosfamid
• Platinové soli: cisplatina, karboplatina
• Nitrosurices: karmustín, streptozocín

2. Antimetabolity
• Purínové analógy: merkaptopurín, pentostatín, tioguanín, azatioprín
• Analógy pyrimidínu: 5-fluóruracil, cytarabín, floxuridín
• Antagonisti kyseliny listovej: metotrexát

3. Antibiotiká
• Antracyklíny: doxorubicín, idarubicín, daunorubicín
• Ostatné: mitomycín, bleomycín, mitramycín, aktinomycín

4. Bylinné látky
• Epipodofylotoxínové deriváty: etopozid, tenipozid
• Vinka alkaloidy: vinkristín, vinblastín
• Taxán: paclitaxel

5. Rôzne antineoplastické látky: L-aspargináza, hydroxymočovina, prokarbazín, hexametylmelamín, mitotán

6. Analógy a hormonálne antagonisty
• Estrogény, antiestrogény: tamoxifén
• Progestagény
• Androgény, antiandrogény: flutamid
• Antagonisti žalúdočnej šťavy: oktreotid
• Antagonisty LH-RH: buserelín, leuprolid

7. Monoklonálne protilátky

8. Imunomodulačné látky
• Interferóny: IFN alfa-2a, IFN alfa-2b
• Levamizol
• Interleukíny [2, 3]

Mechanizmus akcie

Alkylačné látky: Sú najväčšou triedou protinádorových liekov. Zasahujú do rakovinových buniek v ktorejkoľvek fáze ich vývoja, menia štruktúru DNA a zabraňujú množeniu nádorových buniek. Robí to zavedením alkylovej skupiny do nukleofilnej skupiny (amino, fosfát, hydroxyl, karboxyl) v malígnej bunke. V závislosti na bode väzby môžu zlúčeniny tejto triedy spôsobiť v cieľovej bunke: produkciu aberantných proteínov, narušenie reťazca DNA, inhibíciu syntézy DNA a transkripciu. Tieto intracelulárne následky sa môžu vyskytnúť aj vo vnútri zdravých buniek.

Antimetabolity: Sú to látky s chemickou štruktúrou veľmi blízkou štruktúre niektorých zlúčenín používaných v nádorovej bunke (nukleotidy, vitamíny, aminokyseliny). Zavádzajú sa do bunky v syntetickej fáze („S“) bunkového života. Môžu byť integrované do DNA alebo použité na enzymatickú aktivitu, ale bez biologickej aktivity blokujú bunkové funkcie.

Antibiotiká: Antracyklíny pôsobia interkaláciou medzi pármi báz nádorovej DNA. Výsledkom je rozbitie reťazca DNA a inhibícia syntézy DNA a RNA. Doxorubicín navyše vytvára aktívne radikály, ktoré napádajú makromolekuly v cieľovom tkanive. To by tiež mohlo vysvetliť zvýšenú kardiotoxicitu antracyklínov. Iné antineoplastické antibiotiká pôsobia podobným spôsobom (idarubicín), ako alkylačné látky (mitomycín) alebo prostredníctvom iných mechanizmov. Bleomycín napáda DNA vo fázach G2 a M cez voľné hydroxylové a superoxidové voľné radikály. Mithramycín (plicamycín) sa používa na život ohrozujúcu malígnu hyperkalcémiu, pretože je to veľmi toxická zlúčenina.

Inhibítory mitózy: Antineoplastické lieky s týmto mechanizmom sú aktívnejšie počas M (mitóznej) fázy bunkového života. Zahŕňa vinka alkaloidy, taxány a estamustín. Tieto zlúčeniny pôsobia tak, že sa viažu na tubulínové vlákna a zabraňujú depolymerizácii a tvorbe deliaceho vretena potrebného na mitózu.

Inhibítory topoizomerázy: Topoizomerázy I a II sú enzýmy používané na separáciu dvoch nukleotidových reťazcov počas replikácie DNA. Epipodofylotoxíny sa viažu na topoiromerázu II s maximálnou aktivitou v bunkových fázach S a G2. Topoizomeráza I je blokovaná irinotekánom a topotekánom.

Hormonálne terapie: Kortikosteroidy sa môžu používať ako chemoterapeutické látky pri liečbe novotvarov, ako je mnohopočetný myelóm, leukémie, lymfómy, alebo môžu byť adjuvansami používanými na zníženie vedľajších účinkov antineoplastických liekov. Hormonálna terapia spočíva v podaní štrukturálnych analógov na zastavenie vývoja hormonálne závislých nádorov (estrogén, progesterón, androgény). Hormonálne antagonisty súčasne zastavujú endogénnu produkciu hormónov stimulujúcich rakovinu.

Biologické látky: Použitie molekúl zameraných proti špecifickým časticiam nádorových buniek znížilo vedľajšie účinky chemoterapeutík. Protilátky (imatinib, gefitinib) sú syntetické zlúčeniny namierené proti špecifickým proteínom (receptor epidermálneho rastového faktora, enzýmy atď.). Pri liečbe rakoviny sa môžu tiež použiť imunomodulačné látky, ako je talidomid alebo lenalidomid. [2. 3]

farmakokinetika

Antineoplastické lieky majú veľmi rozmanitú farmakokinetiku, ktorá patrí do veľmi rozmanitých farmaceutických tried.
Niektoré sa dajú podať ústne (cyklofosfamid, chlorambucil, nitrozurice, busulfán, metotrexát, niektoré nukleotidové analógy) a iné sa neabsorbujú z gastrointestinálneho traktu (antracyklíny). U niektorých zlúčenín odporúča obmedzená alebo premenlivá biologická dostupnosť pri enterálnom podávaní túto cestu iba pre malé nádory alebo na paliatívnu liečbu rakoviny. distribúcia Príčinou recidívy nádoru môže byť nedostatok určitých chemoterapeutických látok v tkanivách, ako je mozog alebo semenníky.

Mnoho antineoplastických liekov vytvára aktívne zlúčeniny, ktoré pretrvávajú v plazme dlho potom, čo už nie je možné zistiť počiatočné činidlo. metabolizmus antineoplastické lieky sa vyrábajú v pečeni alebo obličkách. Mnoho chemoterapeutík má krátky bezpečnostný interval s hranicou medzi terapeutickou dávkou a nejasnou toxickou dávkou. vedomosti eliminačné cesty pre každú zlúčeninu je nevyhnutné obmedziť toxicitu u pacientov s poškodením pečene alebo obličiek. [3]

Spôsoby podávania

Celkovo sa môžu antineoplastické lieky podávať:
• Orálne
• Parenterálne: intravenózne, intramuskulárne, subkutánne
• Intrakavitárne (pleura, pobrušnica): cisplatina, bleomycín, etopozid (výpotky nádoru, rakovina vaječníkov)
• Intratekálne: metrotrexát (karcinomatózna meningitída)
• Téma: 5-fluóruracil (rakovina kože)

Niektoré chemoterapeutické látky sú účinnejšie, ak sa podávajú kontinuálnym spôsobom (intravenózna infúzia) alebo vo veľmi častých dávkach. Platí to najmä pre lieky, ktoré sú účinnejšie vo fáze bunkového života a/alebo pre lieky s krátkym polčasom rozpadu (cytarabín, bleomycín). Na druhej strane sú niektoré lieky (napríklad cyklofosfamid) najúčinnejšie, ak sa podávajú v prerušovaných cykloch s vysokými dávkami. [3]

Smery

Mnoho malignít reaguje lepšie združenie viacerých tried antineoplastík s kumulatívnym účinkom. Pretože nie všetky bunky sú v nádore rovnaké, citlivosť na lieky je heterogénna. Spojenie liekov s rôznymi mechanizmami účinku zvyšuje vo veľkej miere šancu na zničenie nádorových buniek. Výber liekov s rôznou toxicitou v účinných dávkach, ale čo najnižších, môže znížiť riziko poškodenia orgánov.
Skrz režimy viacerých liekov dobre preštudované a účinné zahŕňajú:
• Karboplatina-taxol (paklitaxel): zväčšený nemalobunkový karcinóm pľúc alebo rakovina vaječníkov
• MOPP (mechloretamín, onkovín = vinkristín, prokarbazín, prednizón), ABVD (adriamycín, bleomycín, vinblastín, dekarbazín): Hodgkinov lymfóm
• AC-T (adriamycín, cyklofosfamid, taxol), CAF (cyklofosfamid, adriamycín, fluóruracil), MMM (mitomycín, metotrexát, mitoxantron): rakovina prsníka
• ADE (cytarabín, daunorubicín, etopozid): akútna myeloblastická leukémia

Najčastejšie, antineoplastické pásy na lieky podáva sa počas niekoľkých dní, po ktorých nasleduje prestávka. Je to nevyhnutné kvôli zvýšenej toxicite týchto liekov, najmä v kostnej dreni. Niekedy sa počas prestávky môže podať liečba bez myelo-supresívnych účinkov. V prípade vyliečiteľných malignít je potrebných asi 6 - 8 vyliečení protinádorových liekov. [3, 4]

Kontraindikácie a preventívne opatrenia

Antineoplastické lieky majú množstvo kontraindikácií špecifických pre každú látku kvôli ich silnej toxicite. Tieto zohľadňuje lekár pri hodnotení potenciálnych prínosov a rizík pre pacienta.

Celkovo, kontraindikácie antineoplastické lieky môžu byť:
• Odmietnutie pacienta
• Alergia na účinnú látku alebo pomocné látky
• Tehotenstvo (najmä prvý trimester)
• Cytopénia (anémia, leukocytopénia, závažná trombocytopénia)
• Nedávny chirurgický zákrok, ťažké otvorené traumy, infekcia
• Závažná porucha funkcie pečene alebo obličiek
• Závažná kardiovaskulárna alebo pľúcna dysfunkcia
• Veľmi závažné vedľajšie účinky [1, 3]

Nepriaznivé účinky

Chemoterapia je celkovo toxickou liečbou sprevádzanou mnohými vedľajšími účinkami. Tieto sú špecifické pre každý prípravok a vzhľadom na ich frekvenciu musia byť pacientovi podrobeným antineoplastickému režimu podrobne vysvetlené.

Všeobecne môžu mať protinádorové lieky nasledujúce vedľajšie účinky:
• Všeobecné príznaky: únava, asténia, bolesti svalov a kĺbov
• Tráviace príznaky: znížená chuť do jedla, nevoľnosť, vracanie, hnačka
• Príznaky reprodukčného systému: zníženie libida, neplodnosť
• Dermatologické príznaky: alopécia, zmena farby alebo laku na nechty, svrbenie, dehydratácia pokožky, citlivosť na slnko.
• Účinky na krvotvorný systém: myelosupresia s cytopéniami na rôznych líniách, ktorá vedie k anémii, zvýšenej náchylnosti na infekciu alebo krvácanie.
• Močové príznaky: inkontinencia, infekcie močových ciest
• Iné: zadržiavanie tekutín, suchosť slizníc [5]

Tehotenstvo a dojčenie

Spravidla sa podáva chemoterapia v prvom trimestri tehotenstva má škodlivejšie následky pre plod ako po zvyšok tehotenstva. Z tohto dôvodu môže diagnóza malignity v prvom trimestri tehotenstva naznačovať ukončenie tehotenstva. V prípade rakoviny diagnostikovanej v posledných dvoch trimestroch tehotenstva môžu individualizované antineoplastické režimy znižovať riziko pre plod; aj v tomto prípade sa však dá praktizovať potrat. Pre niektoré druhy rakoviny diagnostikované vV poslednom trimestri tehotenstva, Zdá sa, že vyvolanie predčasného pôrodu a odloženie chemoterapie na krátky čas ponúka matke i plodu dobré šance.

Väčšina chemoterapeutík indukuje obdobie neplodnosti, zvyčajne prechodné u žien aj u mužov. Nie je známy interval medzi liečbou cytostatikami a graviditou.

Antineoplastické lieky sa vylučuje do materského mlieka a dojčenie je počas liečby kontraindikované. Presné účinky na plod nie sú známe, pretože nie je k dispozícii dostatok štúdií na ich dokumentáciu. Existuje podozrenie na riziko neutropénie, imunosupresie alebo myelosupresie alebo zníženého rastu, keď je novorodenec vystavený chemoterapeutikám vylučovaným do materského mlieka. [6]

interakcie

Antineoplastické lieky majú viacnásobné interakcie a sú špecifické pre každú farmaceutickú triedu a pre účinné látky. Znalosť špecifických interakcií je veľmi dôležitá pre hodnotenie účinnosti a toxicity onkologického prípravku.

Aj keď sa väčšina antineoplastických liekov podáva parenterálne, existujú aj účinné látky na orálne podávanie. Niektoré z nich môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním potravy - napríklad chlorambucil má pomalšiu a výrazne zníženú absorpciu, ak sa podáva na prázdny žalúdok. Na druhej strane má estramustín nízku absorpciu, ak sa užíva s mliekom alebo inými potravinami.
Hepaticky metabolizované antineoplastické lieky môžu interagovať s inými substrátmi liekov rovnakého enzýmu (CYP). Iné lieky (rifampicín, ketokonazol, niektoré antiemetiká), ktoré pôsobia ako induktory alebo inhibítory enzýmov, môžu zvyšovať alebo znižovať plazmatickú koncentráciu chemoterapeutík. Antineoplastické lieky môžu tiež interagovať s liekmi používanými na boj proti AIDS, a to aj kvôli metabolizmu v systéme CYP.

V plazme môžu cirkulujúce antineoplastické lieky prevažne súvisiace s plazmatickými proteínmi interferovať s inými liečivami transportovanými rovnakým spôsobom (napr. Warfarín).

Toxicita určitých antineoplastických látok sa zvyšuje pri súčasnom podávaní liekov s vedľajšími účinkami na rovnaké systémy alebo orgány. Napríklad súbežné podávanie cisplatiny s rituximabom, aminoglykozidovými antibiotikami alebo amfotericínom B zvyšuje riziko nefrotoxicity.

Ak je terapeutickým prístupom chemoterapia viacerými liekmi, mali by sa zvážiť možné interakcie (pozitívne alebo negatívne) medzi antineoplastickými liekmi. Napríklad aktivita fluóruracilu je zosilnená pri rakovine hrubého čreva a konečníka, keď sa podáva spolu s leukovorínom. Takýto synergický účinok súčasne zvyšuje aj závažnosť vedľajších účinkov. [7]