CADASIL - biológia

cadasil

CADASIL (C.mozgová A.utozomálny D.hrozivý A.rteriopatia s S.ubcortical I.nfarkty a Ľeukoencefalopatia, cerebrálna autozomálna dominantná arteriopatia so subkortikálnymi infarktmi a leukoencefalopatiou) je genetické ochorenie, ktoré môže v strednom veku viesť k familiárnejším mozgovým príhodám. Na rozdiel od klasického mozgového infarktu, ktorý je často spôsobený artériosklerózou alebo inými stenóznymi procesmi, tu dochádza k mutácii Zárez3-Gén na krátkom ramene chromozómu 19, ktorý vedie k mikroangiopatii krvných ciev zásobujúcich mozog. Dôležitým skorým príznakom lieku CADASIL sú bolesti hlavy podobné migréne, ktoré sú vyvolané charakteristickými vaskulárnymi zmenami. Rádiologické zobrazovanie odhaľuje detekovateľné subkortikálne postihnutie s čelným dôrazom. CADASIL je jedným zo zriedkavých chorôb, ale s približne 5 chorobami na 100 000 ľudí je najbežnejším monogénnym ochorením na mozgovú príhodu.

Diagnóza

Napriek bolesti hlavy (často s neurologickými príznakmi v zmysle aury) sa diagnóza zvyčajne robí najskôr v dôsledku mozgovej príhody. Je to spôsobené aj skutočnosťou, že až 20% populácie má bolesti hlavy podobné migréne, zatiaľ čo CADASIL je veľmi zriedkavé ochorenie. Kvôli autozomálne dominantnému dedičstvu mohli byť deti potom vyšetrené skôr. Ak existuje príslušné podozrenie, genetický defekt sa dá zistiť pomocou molekulárnych genetických metód. Napokon elektrónové mikroskopické vyšetrenie kožnej biopsie odhalí prevratné nálezy na svalových bunkách stien ciev.

Zobrazovacie postupy

Magnetická rezonancia mozgu ukazuje na signáloch vylepšených v bielej hmote na obrazoch vážených T2.

patológie

Tkanivovým vyšetrením sa zistilo usadzovanie priehľadných látok (hyalinóza) v stenách malých a stredne veľkých tepien, arteriol a kapilár. Prichádza k fragmentácii (rozštiepeniu) a degenerácii buniek hladkého svalstva. Pri vyšetrení elektrónovým mikroskopom sa zistili zrnité usadeniny v blízkosti postihnutých vaskulárnych svalových buniek, ktoré je možné zafarbiť oxidom osmičelým (osmiofilný materiál). Zložky proteínu NOTCH3 je možné detegovať v osmiofilných depozitách imunohistochemickým vyšetrením.

Genetické vyšetrenie

Choroba je spôsobená missense mutáciou Zárez3-Spôsobené gény. Proteín NOTCH3 je membránový receptor pozostávajúci z dvoch rôznych podjednotiek (= heterodimérny), ktorý je exprimovaný výlučne bunkami hladkého svalstva ciev. NOTCH3 patrí Zárez-Génová rodina. The Zárez-Gény kódujú vysoko konzervované membránové receptory, ktoré sa podieľajú na kontrole bunkového osudu, najmä na vývoji systému krvných ciev. NOTCH3 je zapojený do interakcie medzi bunkami, kontroly bunkového rastu a diferenciácie a programovanej bunkovej smrti (apoptózy). U pacientov s CADASILOM došlo k pridaniu alebo strate cysteínu v oblasti extracelulárnej domény proteínu NOTCH3.

samozrejme

V priebehu rokov sa opakujú malé mozgové príhody, ktoré ovplyvňujú bielu hmotu (dreňovú vrstvu) mozgu. To nakoniec vedie k demencii, teda k poklesu intelektuálneho výkonu. Klinický obraz pripomína subkortikálnu artériosklerotickú encefalopatiu (Binswangerovu chorobu), ale CADASIL nemá vysoký krvný tlak. V opačnom prípade sa môžu vyskytnúť všetky príznaky menších mozgových príhod (takzvané lakunárne syndrómy). Kurz je veľmi variabilný a v rámci rodiny existujú veľmi odlišné kurzy. Pokiaľ ide o priemernú dĺžku života, minimálne u žien neexistuje žiadne významné obmedzenie v porovnaní so zdravými ľuďmi. Niektoré nosiče mutácií sú dokonca bez príznakov až do vysokého veku.

Nasledujúci text, publikovaný Verinom a kol. Postulované rozdelenie do stupňov (ktoré sa v klinickej praxi nepoužíva) je preto potrebné chápať iba ako možný priebeh ochorenia:

Štádium I (20 - 40 rokov) * časté epizódy podobné migréne * Abnormality MRI II. Štádium (40 - 60 rokov) * opakujúce sa epizódy podobné cievnej mozgovej príhode * psychiatrické abnormality * zvyšujúce sa poškodenie dreňového lôžka a bazálnych ganglií III. Štádium (60 - 80 rokov) * demencia * pohybová porucha spasticita, * pseudobulbárna paralýza IV. Konečné štádium: * vegetatívny stav vyžadujúci umelú výživu (PEG)

Ďalšie orgánové prejavy

Pretože arterioly môžu byť ovplyvnené vo všetkých orgánoch, existujú aj ďalšie orgánové prejavy:

  • V očnej oblasti sa často vyskytujú asymptomatické zmeny na sietnici: zúženie tepien a žíl, zvýšené cievne reflexy, predĺžený priebeh arteriol.
  • Zmeny nastávajú aj v oblasti kožných ciev, ktoré umožňujú diagnostiku pomocou kožnej biopsie.
  • Zasiahnutie obličiek s chronickým poškodením funkcie obličiek, miernou proteinúriou a mikrohematúriou je zriedkavé. Tkanivové vyšetrenie odhalí typické vaskulárne zmeny s granulárnymi osmiofilnými usadeninami v obličkách.

Odlišná diagnóza

Ďalšie ochorenia bielej hmoty mozgu (leukoencefalopatie) sú dôležitými diferenciálnymi diagnózami pre CADASIL. Patria sem napríklad zápalové (napr. Skleróza multiplex, vaskulitída CNS) a metabolické choroby (napr. Fabryho choroba) v dospelosti. Bežné leukodystrofie (napr. Metachromatická leukodystrofia) sa vyskytujú zvyčajne v detstve, a preto zvyčajne nepredstavujú relevantnú diferenciálnu diagnózu.

Pod menom CAR.ASIL je automozomálne recesívna dedičná leukoencefalopatia spôsobená mutáciami v HTRA1-Gene (Hara, NEJM, 2009). Táto choroba sa vyskytuje takmer výlučne v Ázii; v Európe je len jedna zdokumentovaná rodina.

terapia

Nie je známa žiadna účinná liečba. Aby sa zabránilo mozgovým príhodám, je vhodné okrem ASA minimalizovať aj ďalší rizikový profil (ako je krvný tlak, hladina cukru v krvi, lipidy v krvi). To však v konečnom dôsledku nemôže chorobu zastaviť. To tiež dáva do súvislosti potrebu včasnej diagnostiky. V prípade etapy IV sa odporúča predčasný život.

Známosť

CADASIL je väčšinou známy iba neurológom (a neurorádiológom). Vo filme „The Sea in Me“ trpí chorobou právnička Julia. Autor nevie o nijakej inej „verejnej zmienke“. Slávny skladateľ Felix Mendelssohn Bartholdy a jeho sestra boli s najväčšou pravdepodobnosťou chorí s CADASILOM a obaja zomreli v rovnakom roku na mozgovú príhodu.