Čo sú to leukodystrofovia, ktorí trpia, pomáhajú pri výskume!

Čo sú to leukodystrofie?

Leukodystrofie sú dedičné ochorenia, ktoré ovplyvňujú vývoj myelínov v centrálnom nervovom systéme, to znamená, že vrstva myelínu sa u ľudí s leukodystrofiami buď nesprávne hromadí alebo sa postupne stráca.

Myelín je izolačný obal z cholesterolu a iných tukov, ako aj z bielkovín, ktorý sa vinie v mnohých vrstvách okolo nervových vlákien, podobne ako plastová izolácia na elektrickom kábli. Bez týchto obálok nie sú signály v axónoch, „čiarach“ medzi nervovými bunkami a ich cieľovými orgánmi, alebo iba slabo vysielané; vznikajú poruchy pohybov a zmyslového vnímania.

Príčina leukodystrofií spočíva vo vývoji myelínu v centrálnom nervovom systéme. Vývoj myelínu začína počas života plodu a pokračuje až do dospelosti. Rozsah a rýchlosť myelinizácie závisia okrem iného od toho, aké aktívne sú neuróny, pretože nervová aktivita stimuluje tvorbu myelínu.

Hlavným zameraním tvorby myelínu je jeden typ bunky, oligodendrocyty. Okrem vytvárania myelínovej vrstvy dodávajú tieto bunky a ďalšie takzvané gliové bunky našim nervovým bunkám energiu alebo prechádzajú rôznymi procesmi, ktoré sú nevyhnutné pre fungovanie nervových buniek.

Proces vývoja myelínu je mimoriadne zložitý a vyžaduje neuróny aj gliové bunky. Zároveň sa musí vytvárať a transportovať veľké množstvo lipidov a bielkovín. Nie je teda prekvapením, že chybná myelinizácia môže mať rôzne príčiny. Na jednej strane môžu byť ovplyvnené gény, ktoré produkujú zložky myelínovej vrstvy. Ak tieto chýbajú, je narušená tvorba myelínu. Poruchy génov, ktoré priamo nesúvisia s myelínom, môžu byť tiež príčinou leukodystrofií. Malé nezrovnalosti v bunkách majú v tomto procese vážne následky.

Doteraz je známych najmenej 137 génov, ktoré, ak sú chybné, môžu spúšťať leukodystrofie. Tento počet bude stále stúpať, pretože nie všetky leukodystrofie boli vyšetrené a veľký počet pacientov nevie základnú genetickú príčinu.

Frekvencia leukodystrofií

Pri takom veľkom počte postihnutých génov vyvstáva otázka frekvencie leukodystrofií. Jednotlivé choroby klasifikované ako leukodystrofia sú v skutočnosti veľmi zriedkavé. Stručne povedané, leukodystrofie sú úplne bežné. Posledný odhad je 1 z 7663 živo narodených detí. Presné odhady sú však ťažké. Polovica všetkých pacientov pravdepodobne nikdy nedostala diagnózu. V Ázii alebo Afrike neexistujú prakticky žiadne rozsiahle štúdie a ich počet sa líši od štúdie po štúdiu v západných krajinách.

Klasifikácia leukodystrofií

Okrem skutočných leukodystrofií, ktoré sa dajú vysledovať späť k genetickému defektu, existujú aj veľmi podobné choroby, ktoré sa dajú vysledovať späť k neskorším, nededičným udalostiam, ako sú infekcie alebo trauma. Aj keď sa všeobecne uznáva, že napríklad zápalové demyelinizačné ochorenia, ako je roztrúsená skleróza (MS) alebo neuromyelitis optica, tvoria inú diagnostickú kategóriu ako demyelinizačné leukodystrofie, vo vývoji chorôb medzi dedičnými leukodystrofiami a nededičnými chorobami sa stále viac a viac podobajú.

Dedičné leukoencefalopatie sú tiež veľmi podobné, aj keď striktne odlišnej skupine chorôb. Pri týchto ochoreniach sú okrem bielej hmoty často postihnuté aj iné oblasti mozgu.

Skutočné leukodystrofie sú príležitostne zhrnuté v ďalších podkategóriách, ako sú lyzozomálne choroby z ukladania, peroxizomálne leukodystrofie atď. Ďalším typom klasifikácie by bolo rozlišovať medzi tromi kategóriami:

Hypomyelinizácia, pri ktorej nedochádza k žiadnej alebo zníženej produkcii myelínu,
Dysmyelinizácia, pri ktorej sa zistí abnormálny vývoj myelínu
Demyelinizácia so stratou a/alebo zničením predtým vytvoreného myelínu.

Klinický obraz

Z dôvodu veľkého počtu rôznych jednotlivých chorôb je ťažké poskytnúť všeobecne platný obraz symptómov. Variabilný je aj čas nástupu ochorenia, pretože leukodystrofie sa môžu vyskytnúť od najranejšieho detstva alebo bezprostredne po narodení až do dospelosti. Prvé príznaky si často všimneme iba náhodne. Ochorenie je často ťažké zistiť u dojčiat alebo detí, pretože pacient sa spočiatku obvykle vyvíja normálne. Často sa najskôr zistí zmena pohybových sekvencií, ako je chôdza. Neskoršie príznaky môžu zahŕňať ťažkosti s prehĺtaním, necitlivosť, slepotu.

Nie je však možné predvídať, ktoré príznaky sa vôbec vyskytnú a aký bude priebeh v priebehu času. Niektoré leukodystrofie sa objavujú až v dospievaní alebo v dospelosti a spočiatku sa zvyčajne prejavujú poruchami chôdze a senzácie, trasom (tremor), poruchami močového mechúra a nekoordinovanými pohybmi (ataxia).

Očakávaná dĺžka života je obvykle veľmi obmedzená, najmä u detí. Včasná diagnóza je o to dôležitejšia, aby bolo možné naďalej využívať terapie, ak existuje možnosť príslušnej leukodystrofie.

diagnóza

Diagnóza leukodystofie je zložitá. Existuje niekoľko spoľahlivých klinických indikátorov, pretože príznaky môžu byť nešpecifické a vek ich nástupu sa líši. Po neurologickom vyšetrení je najdôležitejším nástrojom na detekciu leukodystrofií magnetická rezonančná tomografia (MRI). Poškodenie bielej hmoty v mozgu je zvyčajne zreteľne viditeľné na obrázkoch MRI. Vzor poškodenia naznačuje pravdepodobnú základnú formu leukodystrofie. Vyšetrenia ako meranie nervového vedenia

rýchlosť poskytnúť ďalšie informácie. Pre konečnú diagnózu špeciálnej formy leukodystrofie, ktorú treba vždy hľadať, sú rozhodujúce biochemické vyšetrenia rôznej zložitosti, väčšinou v krvi a moči, a molekulárne genetické testy/genetické testy (vyšetrenie génov v materiáli vzorky krvi). Často má zmysel pracovať s leukodystrofickým centrom.

Čoraz dostupnejšie sú moderné metódy sekvenovania (sekvenovanie celého genómu), pomocou ktorých je možné analyzovať veľké množstvo leukodystrofií naraz. Niektoré laboratóriá to už ponúkajú ako službu a súvisiace náklady sú zvyčajne výrazne nižšie ako pri dlhšej diagnostickej odysei, pri ktorej sa choroba vyšetruje krok za krokom. Ale aj moderné metódy sekvenovania vyžadujú, aby bola známa choroba a zodpovedajúci genetický defekt. Okrem toho choroby, v ktorých chýbajú alebo sa duplikujú gény (napríklad Pelizaeus-Merzbacher alebo VWMD), predstavujú technickú výzvu. V budúcnosti bude určite najefektívnejším spôsobom prevencie leukodystrofií v podozrivých prípadoch diagnostika MRT v kombinácii so sekvenovaním celého genómu. diagnostikovať.

Najskoršou formou diagnostiky je skríning novorodencov, ktorý bol zavedený vo viacerých štátoch USA. Pretože liečba leukodystrofie má predovšetkým šancu predtým, ako dôjde k trvalému poškodeniu nervového systému, skríning novorodencov ponúka aspoň základ pre úspešnú liečbu. Určite by ste mali pozorne sledovať, či tento postup vedie k zlepšeniu pacientov s leukodystrofiou, aby bolo možné v pozitívnom prípade iniciovať zodpovedajúcu diskusiu v Európe.

Čo robiť pri diagnostikovaní leukodystrofie?

Po diagnostikovaní je dôležité konzultovať špecializovaných lekárov. Na jednej strane možno zatiaľ nejasnej leukodystrofii priradiť známu formu leukodystrofie pomocou ďalších vyšetrení, ktoré prípadne otvárajú možnosti liečby. Výmena nápadov s ostatnými postihnutými ľuďmi je rovnako dôležitá, najmä pri takýchto zriedkavých chorobách.

Ako svojpomocné združenie chce ELA Deutschland e.V. pomôcť vo všetkých týchto bodoch.

Možnosti liečby

V súčasnosti je možností liečby leukodystrofií sklamaním málo. Jedinou liečebnou možnosťou je v podstate transplantácia kostnej drene (BMT)/transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT), ktorá bola doteraz testovaná iba na niekoľko leukodystrofií, ako je napríklad adrenoleukodystrofia viazaná na X, metachromatická leukodystrofia a Krabbeho choroba.

Transplantácie sú zvyčajne užitočné iba vtedy, ak choroba neprošla príliš ďaleko. Postup však zahŕňa riziká. Na jednej strane trvá určitý čas, kým sa bunky prejavia, na druhej strane sa zdá, že samotný proces transplantácie môže u jednotlivých pacientov urýchliť priebeh ochorenia. Okrem toho transplantácie kostnej drene nie sú vždy úspešné a riziko úmrtia je značné.

Enzýmová substitučná terapia (ERT) je možnosťou pre niektoré z lyzozomálnych chorôb (Gaucherova choroba, Fabryho choroba, mukopolysacharidóza typu I, II a VI; a Pompeho choroba) a pre niekoľko ďalších chorôb preukázala účinnosť enzýmová substitučná terapia na zvieracom modeli. Tieto sľubujú minimálne oslabený priebeh choroby. V tomto prípade sú pacientovi umelo dodávané enzýmy, ktoré sa nedostatočne alebo nesprávne tvoria v zodpovedajúcich nervových bunkách.

Ďalšou možnosťou sú cielené diéty alebo použitie Lorenzovho oleja, ktorý je určený na zastavenie progresie X-viazanej adrenoleukodystrofie v cerebrálnej forme. Účinok oleja je však kontroverzný.

Aj keď sú možnosti liečby leukodystrofií obmedzené, existujú dobré spôsoby, ako zlepšiť starostlivosť o pacientov. Spolu s lekárom a rodinami by sa malo prediskutovať, ktorá liečba a ktorá starostlivosť je pre pacienta najdôležitejšia a najužitočnejšia, pretože samotné systematické liečenie príznakov môže prispieť k výraznému zvýšeniu kvality života. Pacienti často trpia predovšetkým sekundárnymi chorobami, sú len nepriamo spôsobené leukodystrofiami. Je dôležité sa tomu vyhnúť. Tu môže pomôcť aj výmena s ostatnými postihnutými ľuďmi.

Ako už bolo spomenuté, myelinizácia závisí aj od stimulácie nervových buniek. Podpora rozvoja je preto jednou z najdôležitejších dostupných možností. Deti by mali zažiť čo najširšie a najkomplexnejšie podnety, vstupy a tréningy. Rovnako dôležité je cvičiť a trénovať telo čo najdlhšie, aby sa oddialil priebeh ochorenia.

výhľad

Je vzrušujúce sledovať, ako rýchlo sa vyvíja výskum v mnohých oblastiach. Či už je to molekulárna biológia, ktorá umožňuje sekvenovanie ľudského genómu za pár dní, nové postupy MRT, ktoré presnejšie a kvantitatívne zaznamenávajú zmeny myelínu, pokrok vo výskume kmeňových buniek a úplne nové metódy, ktoré možno použiť na opravu jednotlivých chýb v genóme pacienta. Napriek tomu treba prekonať veľa prekážok.

K vývoju liekov špeciálne na leukodystrofie dochádza iba vo veľmi obmedzenej miere. Rovnako ako iné zriedkavé choroby, aj počet pacientov je príliš malý na to, aby financovali drahý nový vývoj farmaceutických spoločností. Jedným zo spôsobov, ako to obísť, je opätovné použitie/opätovné použitie liekov, ktoré už boli schválené. V individuálnych prípadoch by to mohlo ponúkať možnosť poskytovania liekov napriek malému počtu pacientov. Zostáva teda dúfať, že lieky vyvíjané na neurodegeneratívne choroby, ako je SM, Alzheimerova choroba alebo Parkinsonova choroba, ponúknu riešenie pre jednotlivé leukodystrofie. Zatiaľ však tieto prístupy neboli úspešné.

Okrem toho väčšina existujúcich liekov nemôže dosiahnuť centrálny nervový systém, pretože je utesnený hematoencefalickou bariérou.

Prístupy ku génovej terapii, pri ktorej je potrebné sa zaoberať samotnou chybou génu, stále zlyhávajú predovšetkým kvôli tejto bariére. Pašovanie bezchybnej kópie postihnutého génu do oligodendrocytov, napríklad prostredníctvom vírusových častíc, zatiaľ nefungovalo dostatočne efektívne. Napriek tomu prebiehajú prvé sľubné štúdie, ktoré sledujú cestu génovej terapie a stále dávajú nádej na nové „génové raketoplány“.

Ďalším problémom je neskoré odhalenie chorôb, pretože diagnóza sa zvyčajne stanoví až vtedy, keď sa objavia príznaky a porucha nervového systému zvyčajne pokročil. Je potrebné dúfať, že pomôže zlepšená diagnostika MRI a moderné metódy sekvenovania.

Výskum sa čoraz viac stáva predmetom využívania kmeňových buniek alebo modifikovaných indukovaných pluripotentných kmeňových buniek. Použitie kmeňových buniek, z ktorých sa majú vyvinúť oligodendrocyty, sa tiež testovalo na liečbu Pelizaeus-Merzbacherovho syndrómu (PMD). Aj keď to viedlo k viditeľnému zlepšeniu myelinizácie v MRI obraze, nedošlo k významnému zlepšeniu stavu chlapcov zapojených do štúdie. Podľa toho je nevyhnutný ďalší vývoj tejto technológie. Napriek veľkému potenciálu, ktorý kmeňové bunky majú, zatiaľ nie je možné praktické využitie využiť.

Pri všetkom pohybe vo výskume a vývoji je ťažké zostať v obraze. O to dôležitejšia je výmena s rôznymi špecialistami v tejto oblasti, napríklad na stretnutí rodiny ELA. Prehľad dokončených, prebiehajúcich a plánovaných štúdií nájdete tu.

Nové metódy, napr. Na diagnostiku, ale aj na liečenie neurologických chorôb, dávajú nádej na nové terapie proti leukodystrofii. Toto objasňuje aj rôznorodosť liečebných prístupov, ktoré sa v súčasnosti používajú a budú používať na boj proti týmto chorobám. Zároveň existuje riziko, že mnoho vývojových opatrení obíde pacientov s leukodystrofiou. Oblasť výskumu je zložitá a je príliš ľahké, aby jednotlivé choroby pre malý počet pacientov zmizli v zdanlivo nevýznamnej miere. Potrebuje len pohľad na celú škálu rôznych leukodystrofií, aby sa pokročilo v výskume a aby sa pacienti spájali.

Ako Európska asociácia leukodystrofie by sme to chceli podporiť, kde je to možné, a pokúsiť sa spojiť výskum a pacientov.