Cystická fibróza

Diagnóza a terapia

Cystická fibróza - diagnostika a liečba

Naehrig, Susanne; Chao, Cho-Ming; Samozrejme, Lutz

cystická

Pozadie: 1. septembra 2016 bol v Nemecku zavedený všeobecný skríning novorodencov na cystickú fibrózu. Tu sa zobrazuje aktuálny stav diagnózy, terapií a prognóz.

Metóda: Výberové vyhľadávanie literatúry v PubMed s odkazom na národné a medzinárodné smernice a systematické prehľady.

Výsledky: Cystická fibróza je založená na funkčnej poruche proteínu CFTR súvisiacej s mutáciami (transmembránový regulátor vodivosti cystickej fibrózy). Viacsystémové ochorenie postihuje v rôznej miere pľúca, pankreas, horné dýchacie cesty, pečeň, črevá a pohlavné orgány. V Nemecku je výskyt novorodencov 1: 3 300 až 1: 4 800. Diagnóza si vyžaduje nielen klinické dôkazy (pozitívny skríning novorodencov/súrodenci s cystickou fibrózou/klinické príznaky), ale aj dôkazy o dysfunkcii CFTR v dôsledku zvýšenej hladiny chloridu potu a/alebo dvoch mutácií spôsobujúcich ochorenie. a/alebo abnormálna elektrofyziológia (meranie rozdielu nosového potenciálu/meranie črevného skratového prúdu). O pacientov by sa mali starať špecializované zariadenia na cystickú fibrózu v úzkej spolupráci s primárnou starostlivosťou. Očakávaná dĺžka života pacientov sa dnes stabilne zvyšuje na 40 rokov (medián). Okrem symptomatických terapií sú nedávno k dispozícii prvé terapie špecifické pre mutácie.

Záver: Včasná diagnostika a optimalizované terapie zlepšujú kvalitu a dĺžku života. Kauzálne terapie pre všetkých pacientov a ich účinky na priebeh ochorenia predstavujú ústredné výskumné otázky.

Mukoviscidóza (cystická fibróza) je najbežnejšia autozomálne recesívna dedičná multisystémová choroba na skrátenie života v Nemecku s incidenciou 1: 3 300 (1) až 1: 4 800 (2) novorodencov. Príčinou je porucha chloridových kanálov exokrinných žliaz, takzvaného proteínu „transmembránového regulátora vodivosti cystickej fibrózy“ (CFTR). Ovplyvňuje hlavne pľúca a pankreas, ale aj horné dýchacie cesty, pečeň, črevá a pohlavné orgány (tabuľka). Vďaka optimalizovanej diagnostike a symptomatickej liečbe v špecializovaných centrách s cystickou fibrózou sa zdravotný stav a vyhliadky na život pacienta neustále zlepšovali z niekoľkých mesiacov v 50. rokoch (e1) na dnešných 40 rokov (medián pravdepodobnosti prežitia) (3). Z odhadovaných 6 000 - 7 000 pacientov v Nemecku je 57% starších ako 18 rokov (4). Pri príležitosti schválenia kauzálnych, mutačne špecifických terapií a zavedenia skríningu cystickej fibrózy pre novorodencov v Nemecku 1. septembra 2016 (5) je potrebné predstaviť súčasnú diagnostiku a terapie.

Selektívny prieskum literatúry sa uskutočnil v PubMed. Okrem toho boli zohľadnené usmernenia pracovnej skupiny vedeckých lekárskych spoločností, Európskej spoločnosti pre cystickú fibrózu a Nadácie pre cystickú fibrózu (USA).

Po prečítaní článku by čitateľ mal:

  • poznať klinické indikácie cystickej fibrózy, postup skríningu novorodencov a zahájiť potvrdzujúcu diagnózu
  • mať prehľad o súčasnom stave symptomatickej a kauzálnej liečby
  • Rozpoznať komplikácie a sprievodné ochorenia a odhadnúť prognózy.

Klinické dôkazy o cystickej fibróze

Cystická fibróza je založená na funkčnej poruche proteínu CFTR, chloridového kanálu exokrinných žliaz. Funkčný defekt vedie k zníženej sekrécii chloridov, sekundárne k zvýšenej absorpcii sodíka cez epitelové sodíkové kanály a dehydratáciou k viskóznej sekrécii (6). Následkom sú prekážky, zápaly, infekcie (pľúca a horné dýchacie cesty) a následná prestavba a strata funkcie. Časť individuálneho prejavu ochorenia možno vysvetliť odlišnou citlivosťou orgánov a geneticky podmienenou zvyškovou funkciou proteínu. 99% všetkých pacientov mužského pohlavia je neplodných v dôsledku obštrukčnej azoospermie, ale iba 87% všetkých pacientov má exokrinnú pankreatickú nedostatočnosť. Individuálny prejav choroby, najmä postihnutie pľúc, ktoré je rozhodujúce pre chorobnosť a úmrtnosť, závisí aj od ďalších génov modifikujúcich ochorenie (7) a od sociálno-ekonomického prostredia pacienta (8).

Charakteristickým postihnutím orgánov pri cystickej fibróze je exokrinná pankreatická nedostatočnosť (PI). Príznaky sú objemná, mastná lesklá, páchnuca kaša, kašovitá stolica, ťažkosti v bruchu, dystrofia a nedostatok vitamínov rozpustných v tukoch (napríklad hemolytická anémia v prípade nedostatku vitamínu E) a stopových prvkov (napríklad zinková dermatóza). Diagnózu je možné stanoviť dôkazom zníženej fekálnej elastázy v stolici. Pacienti s primárnou nedostatočnosťou pankreasu majú zvýšené riziko rekurentnej a/alebo chronickej pankreatitídy (e2).

Chronické sinopulmonárne ochorenie pri cystickej fibróze sa líši od človeka k človeku a je ťažké ho odlíšiť od častých opakujúcich sa zápalov priedušiek/pľúc, najmä v detstve. V prípade kašľa, tvorby spúta alebo sipotu po dobu dlhšiu ako tri mesiace, pretrvávajúcich patologických zobrazovacích nálezov, pretrvávajúcich dôkazov o baktériách v sekrétoch dýchacích ciest alebo v prstoch stehienka, je potrebné zahájiť diagnostiku cystickej fibrózy - aj keď si novorodenecký skríning nebol všimol. To platí aj pre bilaterálnu chronickú rinosinusitídu s/bez nosových polypov s častými exacerbáciami v detstve.

Mekonický ileus vedie k diagnóze u 20% všetkých pacientov s cystickou fibrózou, u niektorých prenatálne, a rovnako ako črevná atrézia a volvulus u novorodencov by mala vždy viesť k diagnóze cystickej fibrózy. Zriedkavé klinické príznaky cystickej fibrózy sú

  • hypochlórová alkalóza bez vracania u detí (syndróm straty soli)
  • chronické ochorenie pečene, najmä fokálna biliárna alebo multilobulárna cirhóza
  • predĺžený novorodenecký ikterus a
  • obštrukčná azoospermia.

Súrodenci majú kvôli autozomálne recesívnemu dedičstvu 25% riziko (e3) a mali by byť vyšetrení na cystickú fibrózu bez ohľadu na príznaky.

Na stanovenie diagnózy je okrem minimálne jednej klinickej indikácie a/alebo anamnézy súrodenca s cystickou fibrózou a/alebo pozitívneho skríningu pre novorodencov nevyhnutný dôkaz o dysfunkcii CFTR (14) (rámček 1). K tomu sú k dispozícii potné testy, molekulárna genetika a pre jednotlivé prípady elektrofyziologické metódy.

Zvárací test s meraním chloridu zváraného je metódou voľby s citlivosťou 96,5% a špecifickosťou 99%. Vysoká výpovedná hodnota testu zvárania rozhodujúcim spôsobom závisí od jeho vykonania a vyhodnotenia s kontrolovanou kvalitou, pretože sa koná v certifikovaných zariadeniach na cystickú fibrózu. Test na potenie sa môže vykonať od 3. dňa života, ideálne od 14. dňa života, u detí s telesnou hmotnosťou> 3 000 ga post-mentálnym vekom ≥ 36. týždeň tehotenstva. Uskutočnenie dvoch meraní v ten istý vyšetrovací deň zvyšuje mieru hodnotiteľných vyšetrení, najmä u novorodencov. Na detekciu funkčnej poruchy CFTR sú potrebné zvýšené hodnoty chloridu pri zváraní (≥ 60 mmol/l) s najmenej dvoma nezávislými meraniami. Vďaka hodnotám chloridu v pote ≤ 29 mmol/l je cystická fibróza nepravdepodobná. Hodnoty medzi 30 - 59 mmol/l si vyžadujú ďalšiu diagnostiku cystickej fibrózy. Široko používané meranie vodivosti zvárania je vhodné iba na skríning, nie na diagnostiku (14).

V jednotlivých prípadoch sú potrebné elektrofyziologické vyšetrenia, ako napríklad meranie skratového prúdu v črevách na biopsiách sliznice konečníka a/alebo meranie rozdielu nosového potenciálu u pacientov, ktorým nie je možné jednoznačne určiť diagnózu po teste potu a molekulárnej genetike (14).

Diagnóza a symptomatická liečba cystickej fibrózy

Objasnenie pozitívnych výsledkov skríningu, diagnostika, poradenstvo a terapia by sa mali uskutočňovať v spolupráci s primárnou starostlivosťou v zariadení, ktoré má dostatočné skúsenosti s usmerňovanou diagnostikou a terapiou cystickej fibrózy a s multidisciplinárnym tímom lekárov, fyzioterapeutov, stravovacích asistentov, psychológov, sociálnych pracovníkov K dispozícii je ošetrovateľský personál (15). Od roku 2014 Spoločnosť pre detskú pneumológiu a Nemecká spoločnosť pre pneumológiu spolu s Mukoviszidose e. V. kvalifikované inštitúcie pre cystickú fibrózu (www.muko.info/rd/zertIERTzentren), ktoré sa tiež zaviažu k účasti v nemeckom registri cystickej fibrózy a vytvoreniu siete centier klinických štúdií. Spoločnými výzvami v Nemecku sú nedostatočné financovanie multidisciplinárneho tímu (16), očakávané zvýšenie počtu dospelých pacientov (z 2 590 [2010] na odhadovaných 4 380 [2025] [17]) a prechod medzi pediatrickou a internou medicínou. Starostlivosť (18) (rámček 2).

Najdôležitejšie liečebné ciele sú vekom primeraný fyzický a psychosociálny vývoj, najmä funkcia a štruktúra pľúc, dĺžka a váha tela, predchádzanie komplikáciám orgánov. Podľa Nemeckého registra cystickej fibrózy z roku 2015 má 74% detí, dospievajúcich a dospelých normálnu hmotnosť. Normálnu vynútenú kapacitu na jednu sekundu (FEV1) vykazuje 77% detí a dospievajúcich a 28% dospelých (4).

Základná terapia cystickej fibrózy

Štúdia fázy 3 s atalurenom v stop mutáciách nepreukázala žiadny významný účinok (37); Výsledky následnej štúdie stále čakajú. V súčasnej 6-mesačnej štúdii fázy 2b nepreukázala inhalačná génová terapia nezávislá od mutácií žiadne zlepšenie v porovnaní s počiatočnou hodnotou, ale významný vplyv na funkciu pľúc v porovnaní s placebom (38); plánujú sa ďalšie štúdie. Prebiehajú ďalšie klinické štúdie pre ďalšie mutácie a vekové skupiny ([39]; v Nemecku: [40]).

Liečba špecifická pre mutácie dopĺňa, ale nenahrádza symptomatickú liečbu. Účinok modifikujúci ochorenie (vrátane poklesu pľúcnych funkcií, úmrtnosti) sa ešte musí preukázať v dlhodobých epidemiologických štúdiách. Pri týchto terapeutických prístupoch (napríklad s ivakftónom) sa musia skontrolovať najmä pečeňové hodnoty. Autori predpokladajú, že včasná diagnostika, starostlivosť v špecializovaných multidisciplinárnych zariadeniach a kombinácia kauzálnej a symptomatickej liečby sú základom pre ďalšie zlepšenie životných vyhliadok.

Epidemiológia
Výskyt autozomálne recesívnej cystickej fibrózy je 1: 3 300 až 1: 4 800 novorodencov.

Patogenéza
Cystická fibróza je založená na funkčnej poruche proteínu „transmembránového regulátora vodivosti cystickej fibrózy“ (CFTR), chloridového kanála exokrinných žliaz.

Klinické poznámky
Okrem neúspechu a chronického kašľa medzi ne patrí aj mekoniový ileus u novorodenca, chronická bilaterálna rinosinusitída v detstve, biliárna cirhóza pečene a obštrukčná azoospermia.

Skríning novorodencov
Všeobecný skríning novorodencov sa od 1. septembra 2016 vykonáva na celoštátnej úrovni. Zahŕňa imunoreaktívny trypsín, proteín spojený s pankreatitídou a genetiku CFTR.

Prevalencia
Pri 5 000 vyšetreniach sa očakáva päť skríningových nálezov vyžadujúcich objasnenie a jeden diagnostikovaný pacient s cystickou fibrózou.

Diagnostika potvrdenia
Test potu je diagnóza prvej voľby, po ktorej nasleduje genetické vyšetrenie.

Zapojenie pankreasu
Exokrinná nedostatočnosť pankreasu je prítomná u 85% všetkých pacientov s cystickou fibrózou. Medzi ďalšie prejavy patrí diabetes mellitus typu III alebo recidivujúca pankreatitída.

Pľúcna choroba
Porucha mukociliárneho klírensu vedie k chronickému endobronchiálnemu bakteriálnemu zápalu, exacerbácii infekcie a zmenám v štruktúre pľúc (vrátane emfyzému/fibrózy).

Terapeutické ciele
Je dôležité zlepšiť obmedzený mukociliárny klírens aktívnym dýchaním, cvičením, sekretolitickými terapiami a prevenciou alebo potlačením chronických bakteriálnych zápalov.

Viac prejavov

  • Postihnutie pečene
  • Artropatia
  • osteoporóza
  • syndróm distálnej intestinálnej obštrukcie

Základná výživa
V závislosti od exokrinnej nedostatočnosti pankreasu sa odporúča vysokokalorická strava s vysokým obsahom tukov a pankreatické enzýmy.

Kauzálne terapie
Mutačné špecifické terapie sú dostupné asi pre tretinu pacientov.

predpoveď
Medián pravdepodobnosti prežitia je teraz 40 rokov. Hlavnou príčinou smrti je progresívne ochorenie pľúc.

rehabilitácia
Stacionárne rehabilitačné programy sú dôležitou súčasťou v nemecky hovoriacich krajinách pri zlepšovaní kvality života spojenej s chorobami a sebaobsluhy pacientov a ich rodín.

Interakcie
Účinná látka lumacaftor je silný induktor CYP3A. To má za následok rozsiahle interakcie vrátane oslabenia účinku hormonálnej antikoncepcie.

Terapie špecifické pre mutácie
Liečba špecifická pre mutácie dopĺňa, ale nenahrádza symptomatickú liečbu. Účinok modifikujúci ochorenie sa musí preukázať v dlhodobých epidemiologických štúdiách.

PD Dr. Samozrejme dostal odmenu za konzultačné práce (poradný výbor, riadiaci výbor) a prednášky od spoločností Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH a Vertex Pharmaceuticals Inc. Získal podporu pri štúdiu (financovanie treťou stranou) od spoločností Boehringer-Ingelheim, Mpex Pharmaceutical, Aptalis, Gilead Sciences Inc. a Vertex Pharmaceuticals Inc...

DR. Naehrig zaplatil za prednášky spoločnosť Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH. Kongresové poplatky, cestovné náklady a podporu pri štúdiu (financovanie tretích strán) jej poskytli spoločnosti Algipharma, PTC, ProQR, Novartis, Gilead Sciences Inc, Hamell a Vertex.

DR. Chao tvrdí, že nejde o konflikt záujmov.

Rukopisné dáta
predložené: 9. októbra 2016, revidovaná verzia prijatá: 2. mája 2017

Adresa autora
PD Dr. med. Lutz Naehrlich
Centrum pre pediatriu a dorastovú medicínu
Oddelenie všeobecnej pediatrie a neonatológie
Justus Liebig University of Giessen
Feulgenstrasse 12
35385 Odliatok
[email protected]

Ako citovať
Naehrig S, Chao CM, Naehrlich L: Cystická fibróza - diagnostika a liečba. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 564-74. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0564