Diferenciálna diagnostika a včasná detekcia dedičných syndrómov gastrointestinálnej polypózy

Diferenciálna diagnostika a včasná detekcia syndrómov dedičnej gastrointestinálnej polypózy

Aretz, Štefan

dedičných

Výskyt jednotlivých polypov hrubého čreva je častým javom závislým od veku (e1 - e3). Minimálny počet polypov potrebných na diagnostiku polypózy nie je jasne definovaný a závisí od frekvencie typu polypu v bežnej populácii, umiestnenia polypov a veku.

Medzi syndrómy gastrointestinálnej polypózy patria početné entity, z ktorých niektoré sú klinicky a geneticky dobre charakterizované, ale niektoré z nich sú stále na začiatku svojho kauzálneho vysvetlenia a fenotypového vymedzenia (stôl 1 gif ppt, eTabuľka gif ppt) (1–5, e4). Známe monogénne formy sú predrakovinové, ktoré sú zodpovedné za asi jedno percento všetkých kolorektálnych karcinómov (CRC); Po dedičnom kolorektálnom karcinóme bez polypózy (HNPCC, Lynchov syndróm) sú najčastejšou príčinou dedičnej rakoviny hrubého čreva.

Detekcia a správna diferenciálna diagnostika je zásadná, pretože na jednej strane existuje vysoké celoživotné riziko pre gastrointestinálny a extraintestinálny karcinóm a vysoké riziko recidívy u príbuzných príbuzných prvého stupňa a na druhej strane je endoskopický skríning účinným nástrojom prevencie rakoviny. Polypózové syndrómy sa vyskytujú v každej vekovej skupine a niekedy vykazujú výraznú klinickú variabilitu, dokonca aj v rámci rodiny.

Počiatočné príznaky zvyčajne zahŕňajú anomálie stolice (krv, hlien, hnačky, zápcha) a nešpecifické brušné ťažkosti. Do diagnostiky a koordinácie včasného odhalenia by mali byť zapojené špecializované interdisciplinárne centrá (Kolónka 1 gif ppt).

Ústav pre genetiku človeka na univerzite v Bonne sa už 20 rokov venuje molekulárnej genetickej diagnostike a výskumu dedičných syndrómov gastrointestinálneho traktu a má prístup k jednému z najväčších kolektívov pacientov na celom svete. Pomocou výskumu selektívnej literatúry v PubMed a našej vlastnej práce sú tu zhrnuté najnovšie výsledky výskumu a ich klinická relevantnosť.

Klinická diferenciálna diagnostika
Väčšina syndrómov polypózy sa dá spoľahlivo odlíšiť počtom a distribúciou polypov v gastrointestinálnom trakte a najmä typom polypu (Obrázok 1 gif ppt, Ilustrácia jpg ppt) (5, e5). Počiatočná diagnóza preto vždy zahŕňa endoskopický obraz a histologické nálezy doplnené o mimočrevné prejavy (eFigure jpg ppt, Kolónka 2 gif ppt) a rodinná anamnéza. Vzhľadom na prítomnosť viacerých typov polypov je dôležité preskúmať dostatočný počet polypov, aby sa získal jasný obraz o dominantnom type polypov. Pri klasifikácii (e6) je potrebné zohľadniť súčasnú histologickú klasifikáciu gastrointestinálnych polypov. Pre väčšinu dedičných polyóz boli vyvinuté klinické diagnostické kritériá (Kolónka 3 gif ppt), ku ktorému je prístup napríklad na GeneReviews (www.geneclinics.org).

Požiadavka a význam molekulárnej genetickej diagnostiky
Detekcia kauzálnej genetickej zmeny (mutácie) v leukocytovej DNA je rozhodujúca pre diferenciálnu diagnostickú diferenciáciu, napríklad v rámci syndrómov adenomatóznej polypózy, hodnotenie rizika recidívy - autozomálna dominantná verzus autozomálna recesívna dedičnosť - a prediktívne testovanie prediktívneho symptómu. Prostredníctvom prediktívnej genetickej diagnostiky sa preventívne opatrenia môžu obmedziť na skutočných nositeľov rodiny.

Na rozdiel od toho je relevantnosť molekulárno-genetických nálezov pre terapeutické rozhodnutia obmedzená, pretože detekcia mutácie zriedka umožňuje individuálne vyhodnotenie priebehu ochorenia. Aj keď neexistujú dôkazy o mutácii, musí byť pacient s polypózou adekvátne liečený; je preto potrebné zahájiť nevyhnutné opatrenia aj pred dokončením vyhľadávania mutácií.

Klinicko-histologická podozrenie na diagnózu je predpokladom racionálneho a cieleného hľadania mutácií, ktoré sa vždy najskôr uskutoční u chorého, takzvaného indexového pacienta. Neúspešné hľadanie mutácie nespochybňuje klinicky jednoznačnú diagnózu (6), iba detekcia mutácie umožňuje prediktívne testovanie klinicky zdravých ľudí ohrozených v rodine (Obrázok 2 gif ppt).

Čím typickejší je klinický a histologický obraz polypózy, tým väčšia je pravdepodobnosť identifikácie mutácie. Ak diagnostické kritériá nie sú splnené, miera detekcie mutácií významne klesá (7, 8). Zavedením metódy MLPA (MPLA, „multiplexná ligácia závislá amplifikácia sondy“) je teraz možné identifikovať väčšie genómové delécie, ktoré ovplyvňujú celý gén alebo jednotlivé exóny. To zvýšilo mieru detekcie mutácií o 10 až 30 percent (tabuľka 1).

Familiárna adenomatózna polypóza
Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je najbežnejšou kolorektálnou polypózou. S viac ako 100 kolorektálnymi adenómami a skorými prejavmi v dospievaní nie je diagnostika klasickej formy zvyčajne zložitá. Ak sa CRC nelieči, je takmer stopercentné (9, 10, e7) (rámček 3). Heterozygotná zárodočná mutácia v tumor supresorovom géne APC sa dá detekovať asi v 80 percentách rodín. FAP sa dedí ako autozomálna dominantná vlastnosť, takže deti postihnutej osoby majú 50-percentné riziko vzniku ochorenia. U niektorých pacientov ide o novú mutáciu.

Somatická mozaika APC je v 10 až 15 percentách nových mutácií (11, e8). Prípady mozaiky sú klinicky významné, pretože nosiče medzi deťmi môžu byť postihnuté závažnejšie ako rodič a v zjavne novom prípade môžu byť klinicky nenápadnými rodičmi nosiče mutácií v mozaikovej forme a potom sa u nich môžu vyvinúť (bez povšimnutia) adenómy.

Mierne kurzy sa zvyčajne označujú ako oslabené FAP (AFAP) (rámček 3), ale ak sa neliečia, riziko CRC je aj tu veľmi vysoké. Je to klinicky nejasná a geneticky heterogénna skupina pacientov. Mutácia APC sa nachádza iba u približne 20 až 30 percent pacientov s indexom. Diagnostickými kritériami je nižší počet polypov (