Eozinofilná ezofagitída (EoE) Prof
Eozinofilná ezofagitída (EoE) prof. Dr. Stephan Miehlke a prof. Dr. Stephen Attwood
Eozinofilná ezofagitída (EoE) Informácie v tejto brožúre sú určené iba pre lekárov a lekárnikov. Obsah vychádza zo súčasného stavu techniky. Informácie o oblastiach použitia a dávkovania liekov nájdete v aktuálnych technických informáciách. Vydavateľ DR. FALK PHARMA GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Germany Fax: 07 61/1514-321 E-Mail: [email protected] www.drfalkpharma.de 20 Dr. Falk Pharma GmbH Všetky práva vyhradené Vydanie 20.
Eozinofilná ezofagitída (EoE) prof. Dr. Stephan Miehlke a prof. Dr. Stephen Attwood 3
Eozinofilná ezofagitída (EoE) Adresa autorov: Prof. Dr. Stephan Miehlke Gastrointestinal Center Specialist Center Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Hamburg ako aj Univerzitné centrum pažeráka Univerzitná nemocnica Hamburg Eppendorf Martinistraße 52 20251 Hamburg Prof. Stephen Attwood Durham University Stockton Road Durham DH1 3LE
Obsah Úvod a základné informácie 4 Definícia 6 Klinický obraz 8 Klinický priebeh 10 Epidemiológia 12 Patofyziológia 14 Diagnóza 16 Terapia 21 Zhrnutie a výhľad 36 Ďalšie ponuky literatúry 37 Profil Jorveza 38 Aplikácia 39 Referencie 40 3
Nové poznatky z vedeckých štúdií viedli k potrebe aktualizovať existujúce klinické pokyny. V roku 2017 nové konsenzuálne odporúčania konečne zverejnila Európska študijná skupina pre eozinofilnú ezofagitídu (EUREOS) založená v roku 2014. 8 Tieto pokyny odporúčajú na liečbu EoE lokálne kortikosteroidy (budesonid, flutikazón), inhibítory protónovej pumpy (PPI) alebo eliminačnú diétu, ak sa diagnóza potvrdí. Doteraz však ešte neexistoval liek, ktorý by bol pre túto indikáciu oficiálne schválený. S liekom Jorveza (účinná látka budesonid) je teraz k dispozícii prvý lokálny kortikosteroid, ktorý vo veľkých randomizovaných a kontrolovaných klinických štúdiách preukázal presvedčivé hodnoty remisie s dobrou znášanlivosťou. 5
Porovnanie EoE PPI-REE GERD 12 EoE PPI-reagujúce EoE (predtým PPI-REE) GERD Vek deti + dospelí deti + dospelí dospelí> deti pohlavie mužská prevaha mužská prevaha muži = ženy dominantný príznak dysfágia, bolusová obštrukcia dysfágia, bolusová obštrukcia pálenie záhy, regurgitácia normálne 15 eos/hpf), eozinofily mastocytov (> 15 eos/hpf), neutrofily mastocytov, lymfocyty, málo eozinofilov (2 5> 5 8> 8 11> 11 14> 14 17> 17 20> 20 oneskorenie diagnózy (roky) Obrázok 1 10
Progresívny charakter ochorenia podporujú aj manometrické štúdie, ktoré ukazujú zvyšujúce sa obmedzenia motility pažeráka s dlhším trvaním ochorenia. 16 EoE má tiež významný vplyv na kvalitu života a psychosociálnu adaptabilitu tak u samotných pacientov, ako aj v rodinnom prostredí detských pacientov. Zlepšenie symptómov prostredníctvom terapie je spojené s merateľným zlepšením kvality života. 9 V súčasnosti neexistujú dôkazy o tom, že by EoE súvisel so zvýšeným rizikom malignity pažeráka. 8 Miera striktúry ako funkcia času bez terapie 17 100 pacientov s EoE bez striktúr (%) 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Trvanie neliečeného EoE (roky) Obrázok 2 11
Prevalencia EoE v Európe 5 Dánsko 1997 P: 0,13 2012 P: 13,8 Holandsko 1996-2010 P: 4,1 Španielsko, región Cáceres 2016 P: 80 Južné Dánsko 2005-2007 P: 2,3 Švajčiarsko, obec Olten 1989 -2004 P: 23,0 1989-2009 P: 42,8 Švajčiarsko, kantón Vaud 2004 P: 0,16 2013 P: 24,1 Španielsko, región Kastília-La Mancha 2005-2011 P: 44,6 Obrázok 3 P = Prevalencia Všetky údaje na 100 000 obyvateľov 13
Patofyziológia eozinofilnej ezofagitídy (EoE) V patogenéze EoE zohrávajú úlohu environmentálne a potravinové alergény, ako aj genetické faktory (pozri obrázky 4 a 5). Súčasne sú často prítomné aj ďalšie atopické choroby, ako je alergická astma, atopický ekzém alebo alergická nádcha. Zostáva však nejasné, či atopia podporuje vývoj EoE. 18 20 Patogenéza EoE 21 Deti Odmietanie jesť Zvracanie Bolesť brucha Dysfágia Narážanie potravy Dospelí 1 2 3 1 Hypertrofia a dysmotilita hladkých svalov 2 Remodelácia a fibróza lamina propria 3 Hyperplázia a menšia diferenciácia epiteliálneho tkaniva Remodelácia orgánu a strata funkcie Obrázok 4 14
Medzi hlavné potravinové alergény EoE patria kravské mlieko, pšenica, vajcia, sója, orechy, ryby/morské plody a strukoviny. 22 Ďalej sa diskutuje o vzdušných alergénoch a orálnych/sublingválnych imunoterapiách ako možných spúšťačoch EoE. 23 Bežné potravinové alergény sójových orechov EoE, kravské mlieko, pšeničné vajcia, ryby/morské plody Obrázok 5 Patofyziologicky je EoE založený na imunitnej odpovedi TH2, v ktorej sú zahrnuté aktivované eozinofily, mastocyty a cytokíny eotaxín-3, interleukín-5 a interleukín-13. Boli tiež opísané faktory genetickej citlivosti (TSLP, CAPN14). 21 15
Príklady endoskopických znakov typických pre EoE Brázdy a krúžky na edémy a krúžky na edémy (trachealizácia), exsudát, edém Striktúra exsudátu (vysoký stupeň) Zúženie dlhého lúmenu (pažerák s úzkym lúmenom), náhodne slepá fistula v dôsledku perforácie po dilatácii Zúženie lúmenu s vysokým stupňom (úzky lúmen) Vysokokvalitné krúžky, stopy po krepovom papieri (dlhé roztrhnutie sliznice počas biopsie) Obrázok 6 17
Eozinofilná ezofagitída (EoE) Endoskopická klasifikácia EoE (EREFS) HLAVNÉ ZISTENIA KLASIFIKÁCIA Mierne Stredne ťažké Exsudáty (E) 10% povrchu pažeráka Krúžky (R) Jemné obvodové krúžky Čisté krúžky, žiadna stenóza Čisté krúžky, endoskopický prechod nie je možný Edém (Eema) (Anglický edém) Znížená viditeľnosť slizničných ciev Cievne sliznice úplne neviditeľné Drážky (F) Zvislé čiary bez viditeľnej hĺbky Zvislé čiary so zreteľnou hĺbkou (vtlačenie) Striktúry (S) Prítomné Lazerácie počas prechodu BOČNÉ ZISTENIA KLASIFIKÁCIA Mierna Stredná Silná Krepová papierová značka prítomný Znížený priemer lúmenu tubulárny pažerák Tabuľka 3 (upravené od Hirano I, et al., Gut. 2013 28) Pomocou nového meracieho katétra (EndoFLIP) je možné zaznamenať ezofageálnu distenzibilitu, ktorá je u pacientov s EoE výrazne znížená, ale tiež nie korelovala s histologickou zápalovou aktivitou. 31,32 Presný význam tohto postupu zatiaľ nie je možné jednoznačne posúdiť. 18
Eozinofilná ezofagitída (EoE) Pomocou validovaného skórovacieho systému EoE (EoEHSS), ktorý popisuje rozsah a závažnosť 8 histologických znakov typických pre EoE (hustota eozinofilov, hyperplázia bazálnej zóny, eozinofilné mikroabcesy, eozinofily v povrchovej vrstve epitelu, zmeny v epiteliálnej vrstve). Povrchové, dyskeratotické epiteliálne bunky, fibróza lamina propria), biopsie pažeráka je možné hodnotiť štandardizovaným spôsobom v EoE. 33 Ďalšie diagnostické metódy V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne neinvazívne biomarkery na diagnostiku alebo monitorovanie EoE. Iba absolútny počet eozinofilov v krvi vykazuje dobrú koreláciu so stupňom eozinofílie pažeráka a histologickou remisiou počas liečby. 34 Minimálne invazívne metódy, ako je napríklad struna alebo technika cytosponge, ukazujú prvé sľubné výsledky, ale je potrebné ich ďalej vyhodnotiť. 8 20
Terapia Terapeutickými cieľmi liečby EoE je navodenie klinickej a histologickej remisie, udržanie remisie, prevencia komplikácií (obštrukcia bolusu, urgentná endoskopia) a zlepšenie kvality života. 10 Ak sa diagnóza potvrdí, súčasné pokyny EUREOS odporúčajú lokálne kortikosteroidy (budesonid, flutikazón), inhibítory protónovej pumpy (PPI) alebo eliminačnú diétu (pozri obr. 8). Účinnosť liečby by sa mala skontrolovať endoskopicky a histologicky po 6 - 12 týždňoch. 8 Algoritmus EUREOS Zabezpečený EoE (klinický, endoskopický, histologický) PPI TERAPIA Topická kortikosteroidová eliminačná diéta Žiadna remisia Histologická remisia, pretrvávajúce príznaky Klinická a histologická remisia Skontrolujte alternatívne možnosti (pozri vyššie) Striktúry/stenózy Áno Nie Nie remisia Endoskopická diagnóza Dilatácia Prehodnotenie, Skontrolujte diferenciálne diagnózy Elementárna strava Experimentálne terapie Dlhodobá liečba účinnými protizápalovými liekmi alebo diétou Obrázok 8 (Zdroj: Miehlke S, et al., Z Gastroenterol. 2018 12 [upravené od Lucendo A, et al. UEG J. 2017 8]) 21
Eozinofilná ezofagitída (EoE) V súčasných štúdiách fázy II/III preukázala liečba orodispergovateľnými tabletami budesonid veľmi dobré údaje o účinnosti. V štúdii fázy II bola histologická remisia (primárny cieľový ukazovateľ) dosiahnutá v 100% prípadov po 2 týždňoch liečby 2 x 1 mg budezonidu denne (pozri obr. 9). V štúdii fázy III dosiahol kombinovaný primárny cieľový ukazovateľ klinicko-histologická remisia 58% pacientov po 6 týždňoch liečby 2 x 1 mg budezonidu denne. Placebo histologická remisia: 90%) k obnoveným symptómom. 39 Nedávna štúdia ukázala, že z 33 pacientov s EoE, ktorí dosiahli dlhodobú hlbokú remisiu topickou liečbou budezonidom, 27 pacientov (82%) malo klinický relaps po ukončení topickej liečby steroidmi v priemere po 22 týždňoch (pozri odd. 12). 40 27
Eozinofilná ezofagitída (EoE) Výskyt recidívy EoE po ukončení dlhodobej liečby topickými steroidmi 40 Podiel pacientov v hlbokej remisii 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Čas v týždňoch 82% (n = 26) po 22 týždňoch (medián) 0 20 40 60 80 100 120 Obrázok 12 Lokálna liečba steroidmi ukazuje celkovo priaznivý bezpečnostný profil. Doteraz neboli hlásené žiadne závažné vedľajšie účinky. Miera kandidózy pažeráka je> 10%. 36 Vo väčšine prípadov je kandidóza pažeráka asymptomatická a dá sa úspešne liečiť lokálnou antimykotickou liečbou. Systémové steroidy sa výslovne neodporúčajú na liečbu EoE. Aj keď sú účinné aj pri krátkodobej liečbe, sú spojené s vysokou mierou systémových vedľajších účinkov. 8 28
Lokálne steroidné spreje, ktoré sa prehĺtajú, sú nevhodné na liečbu pažeráka. 41 Pacient 3 Pacient 4 Obrázok 13 V minulosti sa na liečbu EoE používali lokálne steroidy vo forme sprejov. Pacienti boli poučení, aby si sprej nastriekali do ústnej dutiny a namiesto inhalácie ho prehltli. Neexistuje však spôsob, ako zmerať, koľko účinnej látky sa skutočne dostalo do pažeráka. Problém s používaním týchto výrobkov spočíva v tom, že neboli navrhnuté tak, aby dodávali aktívnu zložku do pažeráka, a preto tam prichádzajú rôzne množstvá. Okrem toho nebolo vedecky stanovené ani dávkovanie, ani trvanie liečby. Pri použití sprejov nebolo veľa dôkazov o expozícii steroidom v pažeráku. V štúdii s 11 pacientmi s EoE sa pomocou scintigrafie ukázalo, že aj keď sa sprej prehltne pod dohľadom (podmienky štúdie), značná časť aktívnej zložky sa dostane do pľúc, a nie do pažeráka (pozri obr. 13). 41 29
Účinnosť postupnej liečby u dospelých pacientov s EoE reagujúcim na PPI 43 Perspektívnych 121 pacientov s EoE (bez predchádzajúcej liečby) Omeprazol 2 x 40 mg denne počas 8 týždňov Klinická + histologická remisia (Endo + PE * NONRESPONSE 4-eliminácia potravy (mlieko, obilniny obsahujúce lepok, vajcia a strukoviny) 6 týždňov> Endo + PE * NONRESPONSE 6-Eliminácia potravín (mlieko, obilniny obsahujúce lepok, vajcia, strukoviny, orechy a ryby/morské plody) 6 týždňov> Endo + PE * Odpovedajúci Individuálna opätovná expozícia Endo + PE * Endo + PEs = endoskopia a odber vzoriek Obrázok 15 34
Ďalšia literatúra ponúka Príručku pre pacientov k eozinofilnej ezofagitíde Autori: A. Schoepfer, S. Miehlke, S. Attwood 28 strán (JO80) Benígne ochorenia pažeráka Informovaný pacient Príručka pacienta k benígnym ochoreniam pažeráka Autori: N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C Schlag, A. Fingerle, D. Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lang, H. Feußner 63 strán (JO84) N. Huser, A. Jell, S. Nennstiel, C. Schlag, A. Fingerle, D Wilhelm, A. Pielenhofer, H. Wirnhier-Lange, H. Feußner Klinikum rechts der Isar, Technická univerzita v Mníchove Ak máte ďalšie otázky, neváhajte nás kontaktovať. Môžete nás kontaktovať na čísle 0761/1514-0 alebo na adrese [email protected] Brožúry si môžete bezplatne vyžiadať od FALK FOUNDATION e.v. Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Nemecko Fax: 07 61/15 14-321 E-mail: [email protected] 37
Eozinofilná ezofagitída (EoE) Profil Jorveza 1 mg orodispergovateľné tablety 53 Zloženie Každá orodispergovateľná tableta obsahuje 1 mg budezonidu a 26 mg sodíka. Lieková forma Jorveza je okrúhla orodispergovateľná tableta s priemerom 7,1 mm a výškou 2,2 mm. Indikácie na použitie Jorveza sa používa u dospelých (nad 18 rokov) na liečbu eozinofilnej ezofagitídy. Dávkovanie Odporúčaná denná dávka sú 2 mg budezonidu vo forme 1 mg tablety, ráno a večer. Zvyčajná doba liečby je 6 týždňov. Ak je odpoveď nedostatočná, liečba môže trvať až 12 týždňov. Špeciálne skupiny pacientov Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene by nemali byť liečení Jorvezou. Bezpečnosť a účinnosť Jorvezy u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje. Informácie o bezpečnosti Kontraindikácie, varovania, interakcie, informácie o plodnosti, tehotenstve a dojčení, ako aj prehľad možných vedľajších účinkov nájdete v technickom liste Jorveza. 38
Použitie 53 1. 2. 1. Jorvezu používajte po jedle. 2. Položte Jorvezu na špičku jazyka a stlačte ju na hornú časť úst. Tabletu nežujte ani neprehĺtajte. asi 2 minúty 3. Jorveza sa rozpustí v priebehu niekoľkých minút. Medzitým sú sliny s účinnou látkou opakovane prehĺtané (ale nie tableta!). To zaisťuje optimálne vystavenie sliznice pažeráka účinnej látke. 4. Nepoužívajte Jorvezu s tekutinami alebo jedlom. Po užití Jorvezy nejedzte, nepite ani si nečistite zuby najmenej 30 minút. 5. Do 30 minút pred alebo po užití Jorvezy sa nemajú užívať žiadne spreje, roztoky alebo žuvacie tablety. 39