Farmaceutický prostriedok na reguláciu prírastku telesnej hmotnosti s S-fenotropilom -
1. Farmaceutická kompozícia na reguláciu prírastku telesnej hmotnosti u ľudí a zvierat obsahujúca S-fenotropil (((S) -2- (2-oxo-4-fenylpyrolidín-1-yl) acetamid) v zmesi s farmaceuticky prijateľným adjuvans, riedidlom alebo dopravca.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na perorálne alebo sublingválne podanie vo forme tablety, dražé, tobolky, kaplety, dražé alebo granúl, prášku alebo roztoku obsahujúcich v každej z nich 0,01 až 0,5 g účinnej látky. Tableta, kapsula, dražé alebo dávka granúl alebo prášku alebo 0,01 až 20% roztok alebo ako sirup na perorálne podanie.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na parenterálne podanie vo forme sterilného roztoku obsahujúceho 0,01 až 0,5 g účinnej látky, látky v každej dávke na parenterálne podanie spolu s farmaceuticky prijateľným nosičom.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 10 - 500 mg S-fenotropilu.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nárokov 1 a 3, ktorá je vhodná na parenterálne podanie v tomto roztoku, obsahuje 0,01 až 10 mg/ml S-fenotropilu.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na prevenciu a liečenie chorôb, ktoré majú patogenézu obezity.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na prevenciu a liečenie chorôb, pri ktorých je choroba spôsobená sedavým spôsobom života a zvýšenou chuťou do jedla.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 na prevenciu a liečenie chorôb, pri ktorých patria do skupiny metabolického syndrómu a diabetes mellitus.
9. Farmaceutický prostriedok obsahujúci S-fenotropil na prevenciu a liečbu chorôb, ktoré zvyšujú prírastok telesnej hmotnosti u ľudí a zvierat po užití liekov.
Tento vynález sa týka medicíny, najmä farmaceutických kompozícií obsahujúcich S-fenotropil ((S) -2- (2-oxo-4-fenylpyrolidín-1-yl) acetamid)) a ich použitie na riadenie prírastku telesnej hmotnosti. Jedným z nevyriešených problémov v medicíne je prevencia a liečba obezity, najmä u pacientov s diabetes mellitus alebo s metabolickým syndrómom, ako aj u pacientov so základným ochorením, ktoré obmedzuje ich množstvo fyzickej aktivity (DW Haslam, W. Ph. T. James. Zastavenie epidémie obezity, The Lancet, zväzok 367, vydanie 9522, 13. - 19. mája 2006, strana 1549).
Pokusy o zníženie prírastku telesnej hmotnosti aplikáciou segmentu rôznych farmakologických produktov ako napr B. Orlistat, Lorcaserin, Sibutramine, Rimonabant, Metformin, Exenatide, Pramlintide a ich kombinácie, ako napríklad Redux a Phen-pen, boli opísané na http://en.wikipedia.org/wiki/Antiobesity lieky.
Jedným z mála liekov, ktoré majú povolené regulovať telesnú hmotnosť, je orlistat. Liečivo blokuje aktivitu lipáz a inhibuje absorpciu tukov v gastrointestinálnom trakte. Podanie tohto liečiva bohužiaľ vedie k nepríjemným senzorickým vedľajším účinkom na pacienta a na gastrointestinálne ťažkosti, vrátane steatorea, a môže viesť k nepríjemným pocitom pri kontrole stolice. Závažnejšími vedľajšími účinkami lieku Orlistat sú vážne poškodenia pečene spôsobené týmto liekom (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafetv/PostmarketDrugSafetvInformation forPatientsandProviders/ucm213038.htm).
Medzitým bol lorcaserín vyvinutý ako látka potlačujúca chuť k jedlu s účinkom spojeným s jeho vlastnosťou ako selektívny agonizovaný receptor 5HT2C (Thomsen, WJ; Grottick, AJ; Menzaghi, F.; Reyes-Saldana, H.; Espitia, S.; Yuskin., D.; Whelan, K.; Martin, M. a kol. (2008). „Lorcaserin, nový selektívny agonista 5-hydroxytrytamínu 2C pre ľudí: farmakologická charakteristika in vitro a in vivo", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 325 (2): 577-587). Bohužiaľ, tento liek spôsobuje u pacientov rôzne vedľajšie účinky, ako sú bolesti hlavy, infekcie horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, sinusitída a nevoľnosť, aj keď u pacientov s cukrovkou môže spôsobiť hypoglykémiu, bolesti chrbta, kašeľ a zvracanie. Droga spôsobila pri testoch na potkanoch karcinogenitu a môže viesť k sérotonínovému syndrómu (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm309993.htm, http://www.sfgate.com/business/article/ Zamestnanci FDA hovoria-Arena-dieta-tabletka-spojena-s-rakovinou-3174771.php).
Sibutramín je pomerne rozšírený v kontrole telesnej hmotnosti. Je to inhibítor spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu, ktorý je aktívny v CNS. Tento liek bohužiaľ môže viesť k náhlej smrti pacienta, srdcovému zlyhaniu, infarktu obličiek a gastrointestinálnym poruchám, a preto sa používal v rôznych krajinách, ako sú USA, Anglicko, EÚ, Austrália, Kanada a Kolumbia už boli stiahnuté z trhu (http://en.wikipedia.org/wiki/Anti-obesity_medication).
Taktiež bol prerušený marketing rimonabantu znižujúceho chuť do jedla, ktorý je reverzibilným inhibítorom kanabinoidného receptora CB1, pretože tento liek môže spôsobiť ťažkú depresiu a samovraždu (http://news.bbc.co.Uk/2/hi/ zdravie/7687311.stm).
Metformín sa tiež používa na reguláciu hmotnosti u diabetických pacientov. Liek redukuje neosyntézu glukózy v pečeni (George A. Braty a Frank L. Greenway (1999). „Súčasné a potenciálne lieky na liečbu obezity: tabuľka 19: Klinické štúdie s metformínom na liečbu obéznych diabetikov“. EndoCrine Recenzie 20 (6): 805-87). Tento liek spôsobuje vážne gastrointestinálne poruchy, ako je fenformín, a môže viesť k súvisiacej laktátovej acidóze a zdravotným problémom.
Exenatid je makromolekulárna látka odporúčaná na reguláciu telesnej hmotnosti. Je to agonista GLP-1 (agonista glukagónu-peptidu-1), ktorý sa zvyčajne podáva pri liečbe diabetes mellitus 2. typu. Účinnou látkou v lieku je syntetický hormón exendín-4. Preto je možné iba parenterálne podanie lieku. Hormón amylín a jeho syntetický analóg Pramlintyd, ktorý sa používa na liečbu diabetes mellitus, vykazuje určité aktivity spojené s redukciou telesnej hmotnosti. Tento liek však vyžaduje aj parenterálne podanie (Jones MC (2007). „Terapie cukrovky: pramlintid a exenatid“ American Family Physician 75 (12): 1831-5).
Okrem toho sa na kontrolu telesnej hmotnosti používali skupiny liekov uvoľňujúcich serotonín. Patria sem fenfluramín, dexfenfluramín, levofluramín, norfenfluramín, benfluorex atď. Sú to látky podobné amfetamínu bez psychologicky dráždivého účinku. Bohužiaľ, lieky tohto typu, ako je sibutramín, preukázali trvalý účinok na srdce, najmä na srdcové chlopne, ktoré súvisia s ich účinkom na receptor serotonínu-2b. Preto vývoj orálne podávaného liečiva na kontrolu telesnej hmotnosti, ktoré je vhodné na dlhodobé užívanie a nespôsobuje závislosť alebo iné vážne vedľajšie účinky, je stále aktuálnym problémom.
Urobili sme neočakávaný objav, ktorý môže dosiahnuť cieľ vynálezu, keď sa na reguláciu telesnej hmotnosti používajú farmaceutické kompozície obsahujúce S-fenotropil. Droga R, S-fenotropil (Carphedon) je známa v Rusku a ďalších krajinách SNŠ. Racemic R, S-fenotropil je nootropikum, ktoré svojou aktivitou presahuje Piracetam 30 - 60 (Malykh AG, Sadaie MR (2010), Piracetam a lieky podobné piracetamu: od základného výskumu po nové klinické aplikácie pri ochoreniach CNS.) Medikament 70: 287 - 312). Farmaceutické prostriedky s Racemic R, S-fenotropilom sa odporúčajú ako lieky, ktoré tiež stimulujú fyzickú výkonnosť ľudí a sú tolerantné k účinkom prechladnutia.
Tiež sa tvrdí, že racemický fenotropil sa môže použiť na kontrolu prírastku hmotnosti u obéznych pacientov. (http://pharmdav.com/index.php?route=product/product&product>
Týmto sme neočakávane zistili, že hoci majú R- a S-enantioméry fenotropilu podobný účinok na určité fyziologické procesy, má S-fenotropil neočakávané a značné výhody, pokiaľ ide o možnosti farmaceutických kompozícií s touto látkou na orálnu kontrolu telesnej hmotnosti, pretože nemá vplyv na vlastnosti CNS R, S- a R-fenotropil v takom rozsahu, že použitie farmaceutických prostriedkov obsahujúcich S-fenotropil v medicíne na potlačenie chorôb, ktoré priamo neovplyvňujú pridruženú funkciu CNS sa týkajú.
Preto sa nám neočakávane podarilo preukázať, že na rozdiel od racemického R, S-fenotropilu a R-fenotropilu zabezpečujú farmaceutické prostriedky s S-fenotropilom dosiahnutie cieľa tohto vynálezu - vývoja vysoko účinného liečiva na reguláciu telesnej hmotnosti bez významných nepriaznivých účinkov funkciu CNS, ktorá by tiež nemala žiadny psychostimulačný účinok na vlastnosti dopingu.
Predmet vynálezu je charakterizovaný, nie je však obmedzený nasledujúcimi príkladmi.
. Lokomotor v teste na otvorenom poli. Spojenia boli vykonané v i. p. Podávali sa dávky 5, 10 a 50 mg/kg. Správanie myší bolo pozorované 30, 60, 120, 180 a 240 minút po podaní látok. (A) dojazd (cm/4 s) 60 minút po injekcii látok; (B) Ubehnutá vzdialenosť (cm/4s) v rôznych časoch v prípade dávky 50 mg/kg; (C) rýchlosť pohybu (cm/s) 60 minút po injekcii látok; (D) Rýchlosť pohybu (cm/s) v rôznych časoch v prípade dávky 50 mg/kg. Výsledky sa testujú ako priemer ± SEM * p # p). Všetky testované zlúčeniny vykazovali antidepresívny účinok v porovnaní s kontrolnými zvieratami [F (12,116) = 25,05, s
. Antidepresívna aktivita v teste núteného plávania. Spojenia boli i. p. boli podávané v dávkach 10, 50 a 100 mg/kg 30 minút pred testom. Výsledky sú priemerom ± S. E. M. * p # p). Ako je zrejmé z obrázku 1, injekcia R-fenotropilu u myší v dávkach 1 a 10 mg/kg zvyšuje dobu latencie o 195% a 185% v porovnaní s kontrolnou skupinou (p
. Vyhodnotenie procesu pamäte v teste pasívneho vyhýbania sa. Spojenia boli i. p. Podáva sa 60 minút pred testom v dávkach 1 a 10 mg/kg. Výsledky sú priemerom ± S. EM * p # p Príklad 4. Inhibičný účinok na svalovú silu a koordináciu pre R-fenotropil vo valcoch, skúšky ťahovou silou a torznou tyčou, pričom ED50 pre R-fenotropil je 258 ± 25, 250 ± 40 a 320 ± 60 mg, v uvedenom poradí./kg (tabuľka 1).
Racemický a S-fenotropil nemali žiadny vplyv na svalovú silu a koordináciu až do dávky 500 mg/kg. Pri dávke 500 mg/kg žiadna zo zlúčenín neovplyvňovala rektálnu teplotu (tabuľka 1). Tabuľka 1 Vplyv látok na svalový tonus, koordináciu a telesnú teplotu.
Spojenia boli vykonané v i. p. Podávajú sa dávky 50, 100, 250 a 500 mg/kg. Účinok látok v rôznych testoch sa hodnotil 30, 60, 120 a 180 minút po podaní zlúčenín. Hodnota ED50 bola vypočítaná vykonaním probitovej analýzy.
. Nárast telesnej hmotnosti potkanov. Výsledky sa uvádzajú ako priemerné hodnoty S. E. M. * p # p
. Nárast telesnej hmotnosti potkana (jednotky AUC) v 12. týždni experimentu. Výsledky sú priemerom ± S. E. M. * p # s
. Nárast hmotnosti tuku potkana v 12. týždni experimentu. Výsledky sú uvedené ako priemerná tabuľka výsledkov ± S. E. M. * p # p
Preto experimenty in vivo presvedčivo dokazujú, že patentovateľná farmaceutická kompozícia S-fenotropil umožňuje dosiahnuť cieľ vynálezu a že dochádza k značnému zníženiu rastu telesnej hmotnosti u geneticky predisponovaných zvierat.
Medzitým sú vhodné na použitie farmaceutické kompozície S-fenotropilu na perorálne podávanie, obalené alebo nepotiahnuté, vo forme kapsúl, tabliet, granúl, obalených tabliet alebo roztokov, sirupov a iných orálne podávaných farmaceutických foriem. Pri ich výrobe sa môžu použiť tradičné spôsoby výroby dávkových foriem. Výhodné sú prostriedky, ktoré umožňujú výrobu orálne podávaných dávkových foriem, ako aj sirupy a roztoky, ktoré obsahujú S-fenotropil a jeho pomocné látky.
Napríklad jednou z možných farmaceutických kompozícií ilustrujúcich tento vynález je nasledujúca kompozícia. Výroba tabliet s S-fenotropilom.
Obsah kompozície na výrobu kapsúl je uvedený nasledovne:
Keď sa S-fenotropil alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ podáva orálne ako injekcia alebo ako kvapka, sirup alebo nápoj, potom sa získa farmaceutická kompozícia fenotropil v celkovom množstve 0,01 - 20% hmotnostných a farmaceuticky prijateľné riedidlo, napríklad - destilovaná voda. izotonický, glukózový alebo tlmivý roztok.
Ak sa účinná látka podáva vo forme tabliet, kapsúl, dražé, granúl, prášku alebo toboliek, musí to byť S-fenotropil alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ, vztiahnuté na celkové množstvo 0,01 až 0,1 gv tablete, kaplete. Potiahnuté tablety a kapsuly alebo obsiahnuté v dávke prášku alebo granúl.