Gény pre obezitu - spektrum vedy
Obezita: ťažké gény
Tuční ľudia sú nekontrolovaní, nedisciplinovaní a leniví - to sú bežné predsudky voči obéznym ľuďom. To, že niekto je tučný, sa nielen často ukazuje ako prekážka pri hľadaní partnera a zamestnania, niektorí učitelia považujú korpulentné deti aj za neefektívne a deti s nadváhou si väčšinou samy vyčítajú plnosť. Ruku na srdce, nikdy ste si nemysleli, že by váš bacuľatý sused mal ísť nakupovať na bicykli namiesto toho, aby vždy nasadol do auta?
Ale nie je to také jednoduché. Pretože aj keď stravovacie návyky a fyzická aktivita ovplyvňujú našu telesnú hmotnosť, tieto faktory nie sú všetko. Či už sme tuční alebo štíhli, je nám do istej miery prirodzené, ako ukázali početné štúdie. V súlade s tým ovplyvňuje náš genetický makeup okrem iného aj to, ako dobre každý z nás absorbuje a metabolizuje živiny z čriev. Prvý vedecky podložený dôkaz o tom v roku 1986 poskytol Albert Stunkard z pennsylvánskej univerzity vo Filadelfii. Psychiater vyhodnotil súbory od dánskych adoptovaných detí - v čase prieskumu malo okolo 20 rokov. Rozsiahly zber lekárskych údajov obsahoval nielen presné informácie o výške a váhe osvojiteľov, ale aj ich rodných rodičov a párov, s ktorými vyrastali. Fakty hovoria jasnou rečou: Rodení rodičia tenkých adolescentov boli podstatne štíhlejší ako tí normálni alebo dokonca s nadváhou. Spojenie s postavou nepríbuzných adoptívnych rodičov sa však nepodarilo zistiť.
Americký psychiater pozoroval niečo podobné o štyri roky neskôr u jednovaječných dvojčiat. Hmotnosť párov bola nápadne podobná - aj keď boli krátko po narodení oddelené. Náš genóm má preto na plnosť tela oveľa väčší vplyv ako životné prostredie. Vedci dnes predpokladajú, že gény tvoria 50 až 70 percent variácie telesnej hmotnosti. Zdá sa, že dokonca určujú, ako sa tuk v tele distribuuje, takže či už máme tendenciu hromadiť si ho do brucha, alebo sa rozširovať na boky, zadok a stehná.
Kde však naša DNA skrýva dedičstvo? Existuje snáď len jeden gén, ktorý vytvára kilá navyše? Vedci v skutočnosti našli taký genetický faktor v roku 1994 - u mimoriadne masívnych hlodavcov. Náhodou sa vedci dostali k laboratórnej myši už začiatkom 50. rokov, ktorá sa vyrovnala názvu „stroj na jedenie“, a bola preto veľmi tučná. Mutant, ktorý bol špecificky ďalej chovaný, tiež trpel zlou hladinou lipidov v krvi a bol náchylný na cukrovku v ranom veku - veľmi podobne ako ľudia s nadváhou.
Americký genetik Jeffrey Friedman a jeho tím na Rockefellerovej univerzite v New Yorku našli v polovici 90. rokov 20. storočia u týchto hlodavcov génovú mutáciu. Prikázal na upravenú konštrukčnú príručku pre hormón, ktorý vedci nazvali leptín - odvodený z gréckeho slova leptos pre „štíhly“. Ukázalo sa, že hormón je zodpovedný za pocit sýtosti a týmto spôsobom reguluje príjem potravy. Ak chýba, zvieratá sa trvale prejedajú.
Friedmanov tím tiež objavil leptín v ľudskom organizme. Rovnako ako u hlodavcov, jeho strata vedie k obrovskému množstvu našich druhov. Napríklad s dvoma pakistanskými deťmi, ktorých krv sa vďaka genetickej mutácii preukázala úplne bez leptínu. Obaja boli neustále hladní; chlapec už vo veku troch rokov vážil 42 kilogramov, jeho osemročný bratranec vážil 94 rokov.
To, aký dôležitý je hormón pre normálne stravovacie správanie, sa ukázalo, keď lekári deťom podávali leptín geneticky upraveným. Za krátky čas sa obaja uspokojili s drasticky zníženým množstvom jedla a výrazne schudli - bez hladovania. Kypré myši tiež veľmi podobne schudli po podaní leptínu. Eufória z údajného zázračného lieku na chudnutie bola spočiatku veľká, ale dezilúzia nasledovala pešo: pre väčšinu obéznych ľudí je leptín podávaný na terapeutické účely do značnej miery neúčinný. Jeho dar pomáha iba ľuďom, ktorých telo si nedokáže samo vyrobiť hormón. Takéto mutácie v géne pre leptín sú extrémne zriedkavé: Vedci objavili iba asi dve desiatky ľudí na celom svete, u ktorých je produkcia hormónu úplne paralyzovaná.
Existujú však aj ďalšie dôležité gény - predovšetkým genetická výbava pre receptor melanokortínu-4 alebo skrátene MC4R. Tento proteín sa nachádza okrem iného v hypotalame, kde pomáha prenášať signál nasýtenia - a bráni nám tak v nekontrolovateľnom vypchávaní. Ľudia, ktorí stratia túto kontrolu, majú väčšiu chuť do jedla a majú sklon k nadváhe. Mutácie v géne MC4R sú oveľa bežnejšie ako mutácie vo faktore dedičnosti leptínu. Johannes Hebebrand (Spoluautor tohto článku, d. Červená.) a jeho pracovná skupina na univerzitách v Marburgu a Essene hľadali v DNA obéznych detí a dospievajúcich zmeny génu MC4R. Ukázalo sa, že bola mutovaná u dvoch percent vyšetrovaných. Vo vzorkách z iných krajín bol tento podiel až šesť percent.
Ba čo viac: u takmer jedného percenta všetkých ľudí s nadváhou v Nemecku sa génová mutácia nachádza na veľmi špecifickom mieste. Štatisticky tieto chyby tvoria asi 13 kilogramov navyše v porovnaní s priemerom mužov v dospelosti, ženy dokonca nosia 28 kilogramov dodatočného záťaži.
Nie všetky zmeny v géne MC4R však majú taký veľký vplyv. V iných variantoch je to iba v rozmedzí od jedného do dvoch kilogramov. Pozmenená sekvencia génu mimo takzvanej kódovacej oblasti, ktorá nesie skutočné stavebné inštrukcie pre receptor, vykazuje účinok rádovo iba niekoľko stoviek gramov. V tomto prípade ide o polymorfizmus jedného nukleotidu alebo SNP (vyslovený snip). Zamení sa iba jeden pár báz v reťazci DNA, čo nie je až také zriedkavé. Takéto SNP sa považujú za varianty v genóme, ale v jednotlivých prípadoch majú určite vplyv na ich nositeľa - napríklad na ich váhu. V prípade génu MC4R pracovná skupina Hebebranda dokonca v roku 2004 objavila variant, ktorý zaisťuje, že asi štyri percentá populácie sú v priemere asi o jeden a pol kila ľahšie ako ostatní ľudia. Zmeny v tomto géne môžu následne viesť k nadmernej alebo zníženej chuti do jedla - v závislosti od toho, či je funkcia receptora narušená alebo zlepšená.
The Neexistujú žiadne výkrmové gény
Najneskôr tu je zrejmé: Hľadanie jediného výkrmového génu, ktorý môžeme viniť za svoje kilogramy navyše, je nečinný. Vo veľkej väčšine prípadov kľúč k hmotnosti určite nespočíva v mutácii konkrétneho genetického faktora. Našu postavu by malo všeobecne formovať veľké množstvo jednotlivých odchýlok v genóme. Odborníci hovoria o polygénnom účinku.
Na základe týchto poznatkov sme spolu s ďalšími výskumníkmi z celého sveta začali hľadať príslušné SNP. Doteraz bolo identifikovaných 32 oblastí v genóme, v ktorých varianty génov pôsobia na našu váhu - iba 18 z týchto častí bolo objavených v roku 2010. Medzinárodný výskumný projekt si dal za úlohu analyzovať a analyzovať genóm takmer 125 000 ľudí overiť zistenia o čo najväčšom počte subjektov. Odborníci predpokladajú, že existuje najmenej 100 génov, ktoré tvarujú krivky nášho tela rôznymi spôsobmi. Na ich identifikáciu však potrebujeme ešte väčšie počty prípadov.
Výrazným predstaviteľom je takzvaný gén FTO (z anglického Fat Mass and Obesity Associated), ktorý v roku 2007 spôsobil náhoda poriadny rozruch. Vedci pod vedením Timothy Fraylinga z Peninsula Medical School v Exeteri (Veľká Británia) skutočne hľadali varianty génov, ktoré sú zodpovedné za riziko vzniku cukrovky u dospelých. Na chromozóme číslo 16 - v samotnom géne, ktorý bol neskôr pokrstený FTO - identifikovali niekoľko variantov, ktoré boli oveľa častejšie u ľudí s cukrovkou ako u zdravých ľudí. Po podrobnom vyšetrení sa ukázalo, že tieto genetické odrody spôsobujú cukrovku dospelých iba nepriamo: skôr priamo zvyšujú riziko obezity; Ľudia s nadváhou sú náchylní na cukrovku.
V dôsledku rozdielov v samotnom FTO sa môže telesná hmotnosť zvýšiť až o 1,4 kilogramu; Ak nosíte zodpovedajúcu verziu v obidvoch génoch, efekt sa pridáva až na takmer troch kilogramoch. Varianty výkrmu sú navyše celkom bežné: každý šiesty Európan ich dedí po oboch rodičoch - a nesie tak o 70 percent vyššie riziko obezity. Dokonca každý druhý z nás má jednu z týchto génových variantov a žije s 30-percentným zvýšeným rizikom tuku. Účinok veľkej odrody FTO možno pozorovať u detí už v siedmich rokoch.
Samotné tri kilá zo seba samozrejme nerobia tuku; nanajvýš spôsobujú zovretie módnych štíhlych džínsov. A aké drastické účinky by mali mať genetické verzie, ktoré zvyšujú váhu len o pár kíl alebo dokonca len o pár stoviek gramov? Nemali by ste však podceňovať súhrn jednotlivých účinkov: ako dôkladný účtovník, zdá sa, že naše telo kombinuje všetky pozitívne a negatívne účinky svojej genetickej výbavy - a teda prichádza k individuálnej cieľovej hmotnosti.
Experiment z roku 2007 ukázal, ako presne telo dodržiava svoju „cieľovú hodnotu“. Lekár Frederik Nyström a jeho tím z Linköpingskej univerzity vo Švédsku požiadali 18 dobrovoľníkov - šesť žien a dvanásť mužov -, aby sa prejedali na vedecké účely. . Mali by konzumovať okolo 6000 kilokalórií denne, z toho polovicu ako nezdravé jedlo a cvičiť čo najmenej. Úžasné bolo, ako rozdielne reagovali testované osoby na tukovú diétu: Jeden muž pribral na váhe tak rýchlo, že musel experiment zastaviť už po dvoch týždňoch. Za túto krátku dobu si nasadil 15 kilogramov - maximálny limit, ktorý bol pri pokusoch z etických dôvodov tolerovaný.
Väčšina testovaných osôb, najmä tí, ktorí mali pred začatím experimentu normálnu váhu alebo dokonca štíhlu postavu, však nepriberali zďaleka tak rýchlo - a po skončení experimentu tiež rýchlo opäť bez akejkoľvek námahy schudli. V skutočnosti sa zdalo, že ich metabolizmus počas tukových období pracoval na plné obrátky: subjekty sa potili viac ako zvyčajne a ich telá produkovali viac tepla.
Dietológovia poznajú takzvaný jo-jo efekt. Každý, kto za krátku dobu výrazne schudne, zvyčajne opäť rýchlo priberie. Jeden možný dôvod: Ak schudnete, fyziologicky povedané, nedosiahnete telo osoby s normálnou hmotnosťou. Štúdie preukázali, že po výraznom znížení hmotnosti sa metabolizmus paradoxne podobá chudnutiu a hladu - organizmus túži po každej kalórii a rýchlo sa rozbehne.
Neznámy zásobník génov
Mnoho variantov génov, ktoré majú vplyv na hmotnosť jedinca, pravdepodobne ešte nie je známych. Zatiaľ je možné napriek rozsiahlej štúdii s celkovým počtom 250 000 testovaných osôb vysvetliť iba jedno až dve percentá odchýlky v indexe telesnej hmotnosti (BMI). Ak je telesná hmotnosť dokonca iba z 50 percent genetická, značné množstvo relevantných dedičných faktorov stále čaká na objavenie.
Ale ako už vieme z iných zložitých chorôb, ako je rakovina, identifikácia týchto faktorov je zložitá. Pravdepodobne existuje rad génových verzií, ktoré majú účinok, iba ak je v druhom géne prítomný určitý variant. Toto sa označuje ako neaditívny účinok. Zatiaľ však nie sú vedci z oblasti obezity o žiadnych takýchto interakciách informovaní.
Vedci sú tiež zväčša v tme s mechanizmami, ktoré stoja za účinkami novoobjavených variantov. A: Čím viac génov ovplyvňuje celkový proces, tým je to zložitejšie - najmä preto, že interakcia génov je súčasťou komplexnej siete.
Na začiatku spomínaný príklad leptínu ukazuje, aký je zložitý. Zdá sa, že hormón nemusí nevyhnutne obmedzovať chuť do jedla a tým aj príjem potravy - krv obéznych ľudí má často dokonca zvýšené množstvo leptínu. Všeobecne platí, že čím vyššia je hladina leptínu, tým väčšia je tuková hmota dotknutej osoby.
Vysoká hladina leptínu u ľudí s nadváhou už môže byť pokusom organizmu o zníženie spotreby energie. To by mohlo vysvetliť, prečo ďalší príjem hormónu nevedie k očakávanému zníženiu príjmu potravy. Pokusy farmaceutických spoločností liečiť obezitu podávaním leptínu do veľkej miery zlyhali. Bunkové systémy, ktoré prijímajú svoje signály z leptínového receptora, nemusia adekvátne reagovať ani u ľudí s nadváhou. Dotknuté osoby by potom boli rezistentné na kvázi leptín.
Keď ide metabolizmus dole
Možno je za tým však aj tretí mechanizmus: Vedci dnes predpokladajú, že leptín nielenže riadi pocit hladu. Jeho hlavnou úlohou je zjavne prispôsobiť telo hladu. Pokles hladiny leptínu - napríklad ako súčasť úspešnej diéty, pri ktorej klesá tuková hmota - zaisťuje, že metabolizmus sa spomalí, keď telo prijme menej potravy.
Tiež sa hodí, že anorektičky všetkých ľudí často priťahujú pozornosť extrémne nízkym obsahom leptínu. Postihnutí nemajú takmer žiadnu tukovú hmotu a ich telá sú pripravené na hlad. Nedostatok leptínu u žien s extrémne nízkou hmotnosťou v skutočnosti zabraňuje menštruácii. Dá sa predpokladať, že nízka hladina hormónu hladu spôsobí pacientovi žalúdok. Prekonané procesy v centrálnom nervovom systéme však zjavne zaisťujú, že tento signál už neplní svoj účel. Mnoho pacientov s anorexiou nervosa má tiež zvýšenú, niekedy takmer nutkavú potrebu pohybu.
Je možné, že ide o formu hyperaktivity vyvolanej hladom, ktorú poznajú aj iní ľudia v núdzi: Od vojnových zajatcov existujú správy, že hlad ich pôvodne priviedol k úžasnej činnosti - pravdepodobne k reakcii tela na nájdenie potravy a teda na prežitie zálohovať.
Je táto hyperaktivita vyvolaná aj nízkou hladinou leptínu? Aby sme to otestovali, Hebebrandov tím znížil príjem potravy mladých potkanov na 60 percent normálneho príjmu kalórií pre ich vek. Potom sme hladným hlodavcom pomocou mini-pumpy implantovanej pod kožu týždeň podávali buď leptín alebo jednoduchý soľný roztok. Zatiaľ čo zvieratá, ktoré dostávali leptín, sa správali nenápadne, zvieratá v skupine so soľou boli oveľa viac na svojich bežeckých bicykloch ako dobre vyživovaní jedinci. V skutočnosti sa ich rýchlosť pohybu zvýšila približne o 350 percent.
Ďalšie štúdie u pacientov s anorexiou ukázali, že čím nižšie boli hladiny leptínu, tým boli ženy nepokojnejšie. Môžeme teda predpokladať, že veľký nepokoj mnohých postihnutých je aspoň čiastočne spôsobený nízkou hladinou leptínu. Konečný dôkaz stále čaká.
Z hľadiska mnohých, čiastočne stále neznámych faktorov, ktoré modelujú našu postavu, sú vyhliadky na liečbu ľudí s nadváhou v súčasnosti dosť pochmúrne. Hypotéza hodnoty fyzického cieľa vysvetľuje, prečo konvenčné diéty zvyčajne fungujú zle - aspoň nie z dlhodobého hľadiska. Len málokomu sa podarí zmeniť svoje stravovacie návyky tak radikálne, že to láka na dlhodobý úspech. Sme tiež ďaleko od účinnej liečby drogovej závislosti u obéznych ľudí; jediný liek schválený v Nemecku - účinná látka orlistat - redukuje váhu iba v priemere o dva až tri kilogramy.
O to dôležitejšie sa javí pôsobenie proti stigmatizácii postihnutých osôb. Ak si uvedomíme, že za svoju váhu nemusia nevyhnutne vinu tuční ľudia, malo by im to výrazne uľahčiť život.