Klinická štúdia hodnotiaca bezpečnosť, účinnosť a dodávku trojkomorových vriec na báze olivového oleja
Zhrnutie
Tu uvádzame protokol pre štúdiu porovnávajúcu účinnosť, bezpečnosť a dodávku formulácií CoB na báze sójového oleja 3CB a sójového oleja u dospelých, ktorí potrebujú parenterálnu výživu. Výsledky ukázali, že 3CB na báze olivového oleja nie sú horšie a dobre tolerované v porovnaní so sójovými formuláciami.
Abstrakt
Úvod
Parenterálna výživa je nevyhnutnou súčasťou celkovej terapie pri mnohých indikáciách, ako sú veľké gastrointestinálne chirurgické zákroky, dočasná enterálna intolerancia, ťažké popáleniny, kóma; alebo na použitie u ťažko chorých pacientov. Zlepšenie intravenóznych (IV) výživových formulácií a pokrok v znalostiach týkajúcich sa implementácie terapie umožňujú bezpečné a klinicky účinné podávanie IV výživy. Tieto vlastnosti sú obzvlášť dôležité u metabolicky namáhaného pacienta 1 .
Parenterálna výživa sa pacientom často podáva zmiešaním výživných látok pripravených v nemocničnej lekárni. Kombinácia komplexných roztokov parenterálnej výživy z jednotlivých zložiek je viacstupňový, časovo náročný proces, ktorý je spojený s vyšším rizikom ľudskej chyby. Nedávno boli vyvinuté trojkomorové vakové systémy (3CB), v ktorých sú jednotlivé komponenty oddelené krehkými tesneniami, ktoré nie je možné natrvalo obaliť ľadom. Obsah 3CB zahrnuje roztok glukózy, roztok aminokyselín, lipidovú emulziu, s elektrolytmi alebo bez nich. Pred podaním sa tesnenie, ktoré oddeľuje rôzne zložky 3CB, rozbije, aby sa mohli zmiešať komponenty komôr. Medzi výhody 3CB patrí zvýšená fyzikálno-chemická odolnosť komponentov, znížená úroveň kontaminácie počas prípravy a znížené kroky pri výrobe produktu PN 2 .
Lipidová emulzia je dôležitou zložkou vzorca PN; môže mať rôzne klinické účinky v závislosti od použitých mastných kyselín. Lipidové emulzie na báze sójového oleja pozostávajú predovšetkým z kyseliny linolovej s dlhým reťazcom (-6 polynenasýtených mastných kyselín [-6 PUFA]), ktorá je hlavne prozápalovou kyselinou. Experimentálne údaje naznačujú, že lipidové emulzie bohaté na PUFA môžu zvýšiť zápalovú reakciu na stres a traumatické stavy a zvýšiť mieru infekcie 3. Na druhej strane lipidové emulzie na báze olivového oleja, ktoré pozostávajú z kyseliny olejovej s dlhým reťazcom (9 mononenasýtených mastných kyselín, [-9 MUFA]), majú neutrálnu odpoveď na imunitný systém 3, 4. Nahradenie PUFA na báze sójového oleja MUFA na báze olivového oleja na báze olivového oleja môže urobiť PN bezpečnou a ďalej rozšíriť jej klinickú aplikáciu 5, 6. V tejto súvislosti však existujú obmedzené klinické údaje.
Cieľom tejto štúdie je preto vyhodnotiť mieru infekcií v dvoch rôznych lipidových emulziách, ktoré sa líšili v obsahu kyseliny linolovej, a primárnym cieľom bola sledovanie bezpečnosti a účinnosti 3CB v porovnaní s CoB pre Pn. Vykonávané u dospelých hospitalizovaných pacientov, ktorí sa chystali podstúpiť operáciu a pre ktoré bolo enterálne kŕmenie nemožné, nedostatočné alebo neodporúčané.
Vyžaduje sa predplatné. Odporučte prosím JoVE svojmu knihovníkovi.
Protokol
Pre túto perspektívnu, randomizovanú, multicentrickú, aktívne kontrolovanú štúdiu paralelných skupín etické výbory Šiestej ľudovej nemocnice v Šanghaji schválili protokol o štúdii.
1. Nábor a registrácia pacientov
Reprezentatívne výsledky
Dispozícia pacienta
Zo 480 pacientov, ktorí dali súhlas, bolo do štúdie zahrnutých a randomizovaných celkovo 458 pacientov. Populácia ITT zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov, z ktorých 226 bola testovaná skupina a 232 bola kontrolná skupina. Populácia s bezpečnosťou zahŕňala celkovo 453 pacientov, z ktorých 222 bolo v testovanej skupine a 231 v kontrolnej skupine. Populácia modifikovaného zámeru liečiť (mITT) zahŕňala celkovo 443 pacientov, z ktorých 219 bolo v testovanej skupine a 224 v kontrolnej skupine (obrázok 4)).
Celkovo 373 pacientov tvorilo prokotrolnú populáciu (PP), z toho 183 v testovanej skupine a 190 v kontrolnej skupine. Porovnateľné percento pacientov v oboch skupinách bolo zo štúdie vyradených. Okrem toho pre obe skupiny dva hlavné dôvody prerušenia AE a odvolania súhlasu od pacienta (obrázok 4).
Demografické a základné klinické charakteristiky
Demografické a základné klinické charakteristiky pacientov v dvoch liečebných skupinách (populácia ITT) boli porovnateľné. 61 percent z celkového počtu pacientov boli muži. Väčšina pacientov bola identifikovaná ako Číňanka Han (95%) a mali priemerný vek 56 rokov. Celkom 62% pacientov podstúpilo veľmi zložitú operáciu s priemerným trvaním 3 hodiny (Tabuľka 2).
Výsledok sledovaného parametra
Pokiaľ ide o primárny cieľový ukazovateľ štúdie, ukázalo sa, že 3CB na báze olivového oleja zvyšujú alebo udržiavajú hladinu pre-albumínu v sére v deň 5 tak v populácii mITT (p = 0,0002), ako aj v populácii PP (p = 0,0006). a PP populácia (p = 0,0006) nebola horšia ako CoB na báze sójového oleja. ).
Podobný trend bol pozorovaný aj pri analýzach podskupín pre vek, pohlavie, žiadny chirurgický zákrok, stredne zložitý chirurgický zákrok a vysoko zložitý chirurgický zákrok (obrázok 5)).
U testovanej skupiny sa pozorovali zvýšené koncentrácie prealbumínu a albumínu, zatiaľ čo kontrolná skupina vykazovala znížené koncentrácie oboch proteínov. Sérové hladiny prealbumínu a albumínu v 5. deň štúdie boli signifikantne vyššie v testovanej skupine v porovnaní s kontrolnou skupinou. Piaty deň nebol medzi týmito dvoma skupinami pozorovaný štatisticky významný rozdiel v hladinách IGF-I v sére. Avšak 14. deň sa zistilo, že sérové hladiny IGF-I sú signifikantne vyššie v testovanej skupine v porovnaní s kontrolnou skupinou. V analýze medzi skupinami neboli pozorované štatisticky významné rozdiely pre 6-hodinový dusík močoviny v moči a 6-hodinový vylučovanie 3-metylhistidínu močom.
Lipidové koncové body
V obidvoch skupinách sa pozorovalo významné zvýšenie hladín kyseliny olejovej v sére; Pozorovaný nárast v skupine s 3CB na báze olivového oleja bol však väčší. Štatisticky významné rozdiely medzi sérovými hladinami kyseliny linolovej, kyseliny arachidónovej a EPA medzi liečebnými skupinami neboli nikdy pozorované.
Zápal, oxidácia a infekcia
Malý, ale štatisticky významný rozdiel bol pozorovaný 5. deň v sérových hladinách interleukínu (IL) -6 medzi dvoma liečenými skupinami. Úroveň Il-6 sa znížila v oboch skupinách.
Medzi dvoma liečenými skupinami sa nepozorovali významné rozdiely v sérových hladinách kortizolu, prokalcitonínu, C-reaktívneho proteínu alebo ICAM-1. Okrem toho sa nepozorovali žiadne významné rozdiely medzi dvoma liečenými skupinami v sérových hladinách malondialdehydu alebo F2-izoprostánu v 5. alebo 14. deň štúdie.
Celková miera výskytu infekcií bola v štúdii nízka. Pacienti v kontrolnej skupine mali významne vyššiu mieru infekcie ako testovaná skupina (Tabuľka 3). Najbežnejšie infekcie pozorované v štúdii boli infekcie pľúc, po ktorých nasledovali infekcie rezom/poranením. V štúdii 7 neboli hlásené žiadne obehové infekcie.
Čas prípravy
Čas prípravy na ošetrenie v štúdii bol pre testovanú skupinu významne kratší ako vo všetkých hodnotiacich dňoch (obrázok 6).
Tabuľka 1: Plán hodnotenia - Obdobie liečby pred štúdiou podľa obdobia liečby (1. deň až 14. deň) a na konci liečby Kliknutím sem stiahnete tento súbor.
Obrázok 2 : Reprezentatívny obvodový diagram pre subjekty podrobujúce sa operácii s predoperačnou parenterálnou výživou (PN) (Liečba A (testovaná liečba) je 3CB na báze olivového oleja; Liečba B (kontrolná liečba): CoB na báze sójového oleja) Kliknutím sem zobrazíte väčšiu verziu tohto obrázka.
Obrázok 3 : Reprezentatívny diagram zapojenia pre subjekty, ktoré sa nechystajú podstúpiť operáciu. (Liečba A (testovaná liečba) je 3CB na báze olivového oleja; Liečba B (kontrolná liečba): CoB na báze sójového oleja) Kliknutím sem zobrazíte väčšiu verziu tohto obrázka.
Obrázok 4 : Vývojový diagram pre dispozíciu pacienta v štúdii. (Liečba A (testovaná liečba) je 3CB na báze olivového oleja; Liečba B (kontrolná liečba): CoB na báze sójového oleja) Kliknutím sem zobrazíte väčšiu verziu tohto obrázka.
Obrázok 5 Obrázok: Prezentácia štúdií účinnosti olivového oleja v populácii s modifikovaným zámerom liečby (mITT) a vo vopred určených podskupinách pacientov. (Pomer LSGM je antilog proti (log (GM) pri 1,96 SE); p Obrázok 6 : Čas prípravy 3CB na báze olivového oleja (Clinomel N4) a CoB na báze sójového oleja (prísada PN) (deň 1 až deň 5). (* p Vyžaduje sa predplatné. Odporúčajte prosím JoVE svojmu knihovníkovi.
Diskusia
Randomizovaný protokol pre klinické skúšky je dokumentom na všeobecné účely. Poskytuje vyšetrovateľom nielen usmernenie, ako viesť konania, ale upozorňuje etické výbory a inštitucionálne kontrolné orgány na príslušné opatrenia, ktoré sa prijali na ochranu bezpečnosti a záujmov účastníkov. Správny dizajn je rozhodujúci pre úspech klinického skúšania. Často sa zdôrazňuje, že koncepcia štúdie súvisí s jej úspechmi/neúspechmi 8 .
Okrem toho je výber intervenčných a kontrolných skupín dôležitým krokom v návrhu protokolu. Zložený PN je súčasný štandard pre podávanie PN pacientom, ktorí nie sú schopní zabezpečiť dostatočný príjem potravy z potravy alebo enterálnej výživy. Placebo by nebolo etickou liečbou pacientov s iv výživou na prevenciu alebo liečbu podvýživy. Preto sa v tejto štúdii použila aktívna liečba (zložená zmes PN) ako kontrola namiesto placeba, aby sa udržala úroveň liečby, ktorú subjekty vyžadovali. Ďalším dôvodom, prečo bola zvolená kompozitná prímes PN, je uvedený výskumný cieľ. To umožnilo dodávať obom skupinám podobné množstvo kalórií (hlavne z dextrózy a lipidov), ako aj bielkovín. Okrem toho dve študijné liečby obsahovali podobnú aminokyselinovú zložku. Jediným zámerným rozdielom vo vzorci PN bol zdroj lipidov.
Dvojito zaslepený dizajn je vhodnejší ako klinická štúdia. Pre túto štúdiu nebolo fazetovanie nepríjemné, pretože lekár alebo zdravotná sestra využili základnú klinickú prax na zabezpečenie toho, že integrita kombinovaných zložiek vo formulácii PN bola zachovaná po celú dobu infúzie. Aj keď išlo o otvorenú štúdiu, zaujatosť pri hlásení účinkov liečby bola minimalizovaná zavedením oslnenia pre pracovníkov správy údajov, biostatistov a výskumníkov s centrálnym laboratórnym rizikom.
Bloková randomizácia rozdelí randomizovaných účastníkov do rôznych podskupín nazývaných „bloky“, aby sa zabezpečilo, že účastníci sú rovnomerne rozdelení medzi každú skupinu. Obmedzením prístupu blokovej randomizácie je predvídateľné rozdelenie účastníkov, čo vedie k skresleniu výberu v nemaskovaných študijných skupinách. Predpätie výberu v prístupe randomizácie blokov sa dá znížiť zabezpečením náhodných veľkostí blokov a oslnením recenzenta vzhľadom na veľkosť bloku 12. Veľkosť bloku bola v tejto štúdii špecifikovaná v algoritme randomizačného kódu.
Kritériá oprávnenosti protokolu o klinickom skúšaní by mali zabezpečiť, aby účastníci zaradení do klinického skúšania boli maximálne rovní a aby sa výsledky získané z neho vzťahovali aj na bežnú populáciu 9. V tejto štúdii sme vybrali chirurgických pacientov, ktorí nie sú schopní dostávať požadovanú výživu enterálnou alebo orálnou cestou, čo je populácia, ktorá môže mať prospech z liečby PN, keď enterálna výživa nie je uskutočniteľná, nedostatočná alebo je náročné. Zaradili sme tiež nechirurgických pacientov s cieľom dosiahnuť, aby boli výsledky použiteľné aj pre nechirurgickú populáciu. Cieľom vylučovacích kritérií bolo znížiť hluk a zaistiť bezpečnosť skúšky. Na splnenie týchto požiadaviek sme zahrnuli kriticky chorých a zomierajúcich pacientov, pacientov s kontraindikáciami PN alebo alergických na zložky PN a pacientov s anamnézou, ktorá by mohla narušiť metabolizmus.
Stále viac a viac klinických štúdií sa uskutočňuje s cieľom posúdiť, či je nová liečba rovnako účinná ako štandardná. Nové ošetrenie má rôzne výhody, ako napríklad dobrý bezpečnostný profil, ľahké podávanie a je ekonomické, takže je užitočné nájsť non-inferioritu vo vzťahu k parametru účinnosti. Štúdia non-inferiorita má výhodu štatistickej významnosti v tom, že je iba 1 chvost, pretože sa nedá predpokladať, že analýza súvisí s tým, či je liečba lepšia. Predbežné stanovenie hranice neinferiority pre primárne meradlo výsledku je nanajvýš dôležité pri navrhovaní štúdie noninferiority 14. V tejto štúdii bola hranica neinferiority definovaná ako -20%. Non-inferiorita v štúdii bola oprávnená, ak anti-log dolnej hranice rozdielu liečby 95% CI bol najmenej 0,80.
U väčšiny hospitalizovaných pacientov sa schopnosť absorbovať živiny gastrointestinálnym traktom vráti do normálu do 1 až 2 týždňov od lekárskeho/chirurgického zákroku, ktorý spôsobil prerušenie kŕmenia. Je preto vhodné porovnávať 3CB na báze olivového oleja s CoB (na báze sójového oleja) pre liečebný cyklus dostatočne dlhý na to, aby sa vyhodnotil signál komparatívnej účinnosti a bezpečnosti, ale nemalo by sa oddialiť opätovné podanie orálne alebo enterálne. Aby ste dosiahli zmysluplný výsledok, je vždy kritickým rozhodnutím určiť dobu sledovania. Relatívne krátke trvanie sledovania, t.j. H. Maximálne 14 dní, sa dá považovať za hlavné obmedzenie tejto štúdie. Napriek krátkemu obdobiu sledovania je možné, že boli zaznamenané ďalšie rozdiely medzi liečebnými skupinami s dlhším trvaním PN.
V súhrne možno uviesť, že je vhodne zvolených niekoľko aspektov experimentálneho riešenia, aby sa zaistilo, že sa bude venovať náležitá pozornosť hodnote štúdie pre tento štandardný protokol s lipidovou emulziou a 3CB. Táto štúdia môže byť použitá ako referencia pre budúci výskum.
Vyžaduje sa predplatné. Odporučte prosím JoVE svojmu knihovníkovi.