Laktátová acidóza Sledovanie príčiny PDF Bezplatné stiahnutie

Laktátová acidóza: pátranie po príčine? Detská metabolická medicína Prof. Dr. NA. Detské choroby obličiek, pečene a metabolické choroby

Dodávka bunkovej energie (ATP) Oxidačná fosforylácia v mitochondriách (38 mol ATP/mol glukózy) Anaeróbna glykolýza v cytosole (2 mol ATP/mol glukózy)

Mitochondrie elektrárne bunky

Mitochondrie Fyziologické funkcie: Výroba aeróbnej energie (oxidačná fosforylácia): ADP + Pi ATP

Alternatívna výroba energie z laktózy glukózy: Glykolýza: ADP + laktóza glukózy + ATP Ischémia, hypoxia, kyslík, H2O

Pri laktátovej acidóze laktát ako taký netoxický Alternatívny energetický substrát pre mozog (predčasne narodené deti/glykogenóza typu 1) Sprievodná acidóza má negatívne účinky (účinok katecholamínu). Náhradné parametre pre slabú metabolickú kontrolu (napr. Glykogenóza typu 1) Je dôležité hľadať príčiny

S futbalovými trénermi je to jednoduchšie. Ja som ten špeciálny Ja som ten normálny J. Mourinho - Tottenham J. Klopp Liverpool FC Laktátová acidóza vyžaduje špeciálnu diagnostiku

Pri laktátovej acidóze sú vylúčené banálne príčiny (normálne), hypoxia (vrátane anémie), ischémia (nádor: aeróbna glykolýza, Warburgov efekt), preanalytické chyby (preťaženie)

Laboratórne testy na V.a. IEM (špeciálne) s laktátovou acidózou (1) Laktát (netlmený vo fluoridovej monovette) Pyruvát (netlmený) Aminokyseliny (alanín?)

Cahillov cyklus, srdce, obličková kôra, mozog, adipocyty, tenké črevo, erytrocyty (glykogén) glukóza pyruvát laktát GOT alanín glukóza v krvi pyruvát alanín laktát pečeň glykogén glukóza pyruvát alanín

Laboratórne testy na Va IEM s laktátovou acidózou (2) Laktát (plazma, nie je preťažený vo fluoride monovette) Pyruvát (plazma, nie je preťažený) Aminokyseliny (plazma, alanín?) Ketónové telieska (plazma, nie sú preťažené, HOB/AcAc) Kyselina-bázický stav vrátane. Cl-HCO3) Acylkarnitín v suchej krvi Organické kyseliny v moči (laktát, medziprodukty citrátového cyklu, organická acidúria)

Glykolýza Beta-Oxidácia Dýchací reťazec ATP 1 x NADH + H + I 4H + Pyruvát LK-Acyl CoA 1 x FADH 2 Acetyl-CoA II Laktát CPT2 Citrátový cyklus III 2H + Karnitín LK-Acyl CoA CoA CPT1 CAT Karnitín LK-Acyl Karnitín 3 x NADH + H + 1x FADH 2 IV V 2H + ADP + Pi cytosól mitochondriálna matrica kyslík ATP

IEM s laktátovou acidózou Mitochondriopatie (poruchy dýchacieho reťazca) Nedostatok pyruvátdehydrogenázy (PDH) Gycogenóza typu 1 (Von Gierkeho choroba) Nedostatok fruktózy 1,6 bisfosfatázy

Glukóza Glukóza Lak/Pyr: NADH/NAD v cytozole HOB/AcAc: NADH/NAD v mitochondriách

IEM s laktátovou acidózou Mitochondriopatie (poruchy dýchacieho reťazca) Nedostatok pyruvátdehydrogenázy (PDH) Gycogenóza typu 1 (Von Gierkeho choroba) Nedostatok fruktózy 1,6 bisfosfatázy

IEM so sekundárnou laktátovou acidózou Organoacidúria (metylmalonová acidúria, propiónová acidúria) Poruchy oxidácie mastných kyselín (s dlhým reťazcom) Poruchy cyklu močoviny

Laktátová acidóza: nešpecifické príčiny Nedostatok tiamínu (vitamín B1) Akútne zlyhanie pečene (čiastočne v dôsledku IEM) Epileptické záchvaty

Cieľové ochorenia skríningu (so sekundárnou laktátovou acidózou) Nedostatok biotinidázy Klasická galaktozémia Aminoacidopatie: PKU, HPA, MSUD Poruchy oxidácie mastných kyselín: MCAD, LCHAD, nedostatok VLCAD Poruchy karnitínového cyklu: CPT I, CPT II, nedostatok transkapsácií Organoacidúria (glukóza), IVA (izovalerová acidémia) hypotyreóza AGS hepatorenálna tyrozinémia

Mitochondriopatia Klinické príznaky: často multisystémové ochorenie (kostrové svalstvo, srdce, CNS, obličky, pečeň, kostná dreň atď.)

Mitochondriopatia Príčina: Znížená aktivita komplexov dýchacích reťazcov I-V pyruvátdehydrogenáza (PDH)

Deficit PDH glukózy: pomery Lak/Pyr a HOB/AzAz normálne

Porucha dýchacieho reťazca Laboratórna diagnostika (1): Laktát a pomer laktát/pyruvát Ketónové telieska a pomer ß-HOB/AcAc alanín Organické kyseliny v moči (medziprodukty citrátového cyklu, dikarboxylové kyseliny)

Porucha dýchacieho reťazca Laboratórna diagnostika (1): Laktát a pomer laktát/pyruvát, ketolátky a pomer ß-HOB/AcAc, alanín Organické kyseliny v moči: medziprodukty citrátového cyklu, dikarboxylové kyseliny

Pakt laktátu v MRI spektroskopii

Porucha dýchacieho reťazca Laboratórna diagnostika (2): histologické/elektrónové mikroskopické merania enzýmov dýchacieho reťazca I-V (fibroblasty, svaly, srdce atď., Jaskyňa: tkanivová špecificita) a respirometria PDH v molekulárnej genetike čerstvého tkaniva

MITOCHONDRIOPATIA A: Sfarbenie HE B: COX (hnedá) a SDH (modrá) C: Gomori-trichrómové sfarbenie (vlákno RR) D: EM

Funkčné testovanie v tkanive

Glykogenóza typu I Patofyziológia Defekt glukózo-6 fosfatázy (GSD Ia) Defekt mikrozomálneho transportéra fosfátu G6 (GSD Ib)

Mastné kyseliny Cholesterol Ribóza-5-P Glykogén Acetyl-CoA IMP Glukóza-1-P Laktát Pyruvát Xantín Glukóza-6-P Fruktóza-6-P Fruktóza-1,6-P G6Páza Glukóza-6-P Glukóza + P Glukóza G6PT ER

Mastné kyseliny s dlhým reťazcom Acyl- CoA Malonyl- CoA CPT I Acetyl-CoA-Karboxyláza Acyl- Karnitín CAC Acyl- Karnitín Karnitín CPT II Acyl- CoA β-oxidácia Acetyl- CoA Acetyl- CoA TCA Citrát Cytosol Mitochondriálna matrica

Glykogenóza I Hypoglykémia (nedostatok glukózo-6 fosfatázy) Hypoketóza (MalonylCoA inhibuje CPT 1 v pečeni) Hypoketotická hypoglykémia

Mozog a energetický metabolizmus ketolátky voľné mastné kyseliny (krv) glukóza (krv, glykogén)

Správy domov - Nedostatok organoacidúrie a poruchy oxidácie mastných kyselín, ako aj poruchy cyklu močoviny môžu viesť k sekundárnej laktátovej acidóze (s metabolickou krízou)

Správy domov alebo DNA, ak pacient zomrie

Ak vidíte zlo, okamžite konáte, to znamená, že okamžite liečite tento príznak (J.W. Goethe, Maximen und Reflexionen)

Princípy terapie UCD Oddelenie a/alebo názov Oddelenie a/alebo názov Dátum Pediatria a metabolizmus

Tvorba ketónových teliesok AcAcCoA AcCoA AcCoA HMGCoA dýchací reťazec AcAc AcAc AcAc HOB HOB HOB Mitochondrium Erfurt 2019

MITOCHONDRIOPATIA Dedičstvo: autozomálne recesívna (nukleárna DNA) materská (mtdna) spontánna mutácia Mitochondrie a pečeň

MITOCHONDRIOPATIA Terapia (1): Eu- až hyperkalorická výživa s obmedzeným množstvom sacharidov Žiadne lieky, ktoré inhibujú enzýmy dýchacieho reťazca (valproát, barbituráty) Žiadne lieky, ktoré zhoršujú syntézu mitochondriálnych proteínov (tetracyklíny, chloramfenikol) Mitochondrie a pečeň

MITOCHONDRIOPATIA Terapia (2): vitamíny/kofaktory koenzým Q10: 4-5 mg/kg/d idebenón 90 mg/d riboflavín: 40-100mg/d tiamín: 40-300mg/d kyselina alfa-lipoová: 10-50mg/d tokoferol (Vit.E): 100 - 1 000 mg/d Vitamín K1: 0,4 mg/kg/d Vitamín C: 60 mg/kg/d Mitochondrie a pečeň

Správa Cochrane: žiadne dôkazy o tom, že terapia kofaktormi/vitamínmi je prospešná pre klinické prostredie (výnimka: IEM koenzýmu Q, tiamín) Mitochondrie a pečeň

FADH II I III IV NADH O 2 Obr. 5 ATP ATP ATP Vitamín K Vitamín C Mitochondrie a pečeň

MITOCHONDRIOPATIA Terapia (3): Kreatín: 4-10 g/d Na-sukcinát: 150 mg/kg/d v komplexnom deficite I DCA: 15-200mg/kg/d Karnitín: 50-100 mg/kg/dv 3 Dávky ketogénnej stravy pri komplexnej transplantácii s nedostatkom I. Mitochondrie a pečeň

Správa Cochrane: žiadny dôkaz o tom, že terapia kofaktormi/vitamínmi je prospešná pre klinické prostredie (výnimka: IEM koenzýmu Q, tiamín) Mitochondrie a pečeň

Energetický metabolizmus myelinizovaných axónov Kapilárny astrocyt Neurón Myelínový kanál Myelínový kanál Myelinsheath Myelin Ranvierov uzol Modifikované podľa Saab et al. Curr Opin Neurobiol 2013 ATP Axon Periaxonal Space Seoul 3-16

Energetický metabolizmus glukózy v myelinovaných axónoch: mitochondriálna dysfunkcia G-lyza ATP Glut 1 Mito MCT 1 MCT 2 Mito ATP ATP Laktát ATP ATP Soul 3-16

Metabolizmus glukózy nemyelinizované axóny: mitochondriálna dysfunkcia G-lyza ATP Glut 1 Mito ATP Laktát ATP Soul 3-16

Acyl- CoA + karnitín Mastné kyseliny s dlhým reťazcom Acyl- karnitín CPT I CAC Acyl- karnitín CPT II Acyl- CoA ß-oxidácia Acetyl- CoA TCA citrát Cytosol Mitochondriálna Matrix Erfurt 2019

Oxidácia mastných kyselín s dlhým reťazcom Erfurt 2019

Mastné kyseliny s dlhým reťazcom Acyl- CoA Malonyl- CoA CPT I Acyl- Karnitín Acetyl-CoA-Karboxyláza CAC Acyl- Karnitín Karnitín Acyl- CoA CPT II ß-oxidácia Acetyl- CoA Ketónové telieska Acetyl- CoA TCA Cytosol Energy Citrate Mitochondriálna matica Erfurt 2019

Mastné kyseliny s dlhým reťazcom Acyl- CoA Malonyl- CoA CPT I Acyl- Karnitín Acetyl-CoA-Karboxyláza CAC Acyl- Karnitín Karnitín CPT II Acyl- CoA ß-oxidácia Acetyl- CoA Ketónové telieska Acetyl- CoA TCA Energetický citrát Cytosol Mitochondriálna matica Erfurt 2019