Leighov syndróm sirolimus môže zmierniť smrteľné mitochondriálne ochorenie
Piatok 15. novembra 2013
Seattle - Rapamycín, známejší ako sirolimus, spomalil priebeh mitochondriálnej choroby a zvýšil prežitie na myšom modeli Leighovho syndrómu. Toto uvádzajú americkí vedci v časopise Science (2013; doi: 10,1126/science.1244360). Pretože sirolimus je schválený ako imunosupresívum, mohli by sa čoskoro začať klinické skúšky.
Pri jednom ochorení na 40 000 novorodencov je Leighov syndróm zriedkavý. Ale je to najbežnejšia vrodená mitochondriálna choroba. Dysfunkcie v mitochondriách, „elektrárňach“ bunky, znamenajú, že deti s Leighovým syndrómom rastú pomaly.
Trpia svalovou slabosťou, poruchami dýchania a rôznymi neurologickými poruchami, ktoré sú výsledkom progresívnej encefalopatie s pribúdajúcimi poruchami v mozgovom kmeni a bazálnych gangliách. Deti často zomierajú na zlyhanie dýchania vo veku od šiesteho do siedmeho roku. Účinná terapia neexistuje (aj keď sa pokúsime znížiť laktátovú acidózu pomocou diéty s nízkym obsahom sacharidov).
Leighov syndróm môže byť vyvolaný mutáciami vo viac ako 30 rôznych génoch. Väčšina vedie k poruchám v jednom z piatich komplexov enzýmov v dýchacom reťazci. Pre spúšťač (Ndufs4 z komplexu II dýchacieho reťazca) existuje spôsob pôsobenia, ktorým tím okolo Matta Kaeberleina z Washingtonskej univerzity v Seattli teraz skúmal účinky rapamycínu.
Rapamycín inhibuje v tele bielkovinu mTOR (mechanický cieľ rapamycínu), ktorá má rôzne účinky na bunky, vrátane energetického metabolizmu. Vedci nedávno preukázali v kvasinkových bunkách, že inhibícia mTOR zlepšuje funkciu dýchacieho reťazca. Kaeberlein preto nechal skúmať účinky rapamycínu na myši, ktorým chýbajú oba gény Ndufs4, čo viedlo k Leighovmu klinickému obrazu.
V pokusoch na zvieratách rapamycín nedokázal vyliečiť Leighov syndróm. To by bolo možné len prostredníctvom génovej terapie, ktorá v súčasnosti neexistuje. Inhibítor mTOR by však mohol oddialiť nástup neurologických symptómov, zmierniť neurozápaly a zabrániť mozgovým léziám. Okrem toho sa životnosť, ktorá je na myšom modeli Leighovho syndrómu v priemere 50 dní, zvýšila na 114 dní u mužov a 111 dní u žien. Jedno zviera žilo dokonca 269 dní.
Presný mechanizmus účinku nie je známy. Kaeberlein má na základe ďalších štúdií podozrenie, že rapamycín mení prísun energie smerom od glykolýzy k odbúravaniu aminokyselín a spaľovaniu tukov. To by mohlo znížiť tvorbu laktátu ako konečného produktu využitia glukózy bez obsahu kyslíka. Leighov syndróm je spojený s ťažkou laktátovou acidózou.
Nedá sa predpovedať, či by bola terapia účinná aj u detí s Leighovým syndrómom. Je potrebné poznamenať, že model myši pokrýva iba jednu z mnohých príčin genetického ochorenia. Na druhej strane mTOR funguje na širokej úrovni. Kaeberlein si vedel predstaviť, že na liečbu reagujú ďalšie mitochondriopatie. Podrobne by to záviselo od pokusu.