Liečba rakoviny žalúdka

Volker Kächele, Ulm, Sandra Hendler, Augsburg, Thomas Seufferlein, Halle (Saale) *

liečba

Rakovina žalúdka (ICD-O: C16) je piaty a šiesty najbežnejší malígny novotvar s incidenciou 25/100000 u mužov a 10/100000 u žien. V 95% prípadov ide o adenokarcinóm. Jediným princípom liečebnej terapie je chirurgická terapia. Chemoterapia je však obzvlášť dôležitá pri neoadjuvantnej a paliatívnej liečbe. Prognóza závisí od štádia, typu Laurén (črevný, difúzny, zmiešaný) a typu počiatočnej liečby. Päťročná miera prežitia pri diagnostikovaní v počiatočnom štádiu je 95%, v I. štádiu 70 až 80%, v IV štádiu menej ako 5%. Liečba adenokarcinómov žalúdka a gastroezofageálneho spojenia je zhrnutá nižšie.
Drug Therapy 2009; 27: 206-10.

Základy

  • Chirurgická terapia je jediným liečebným princípom; v štádiu 0 (Tis) mukozektómia v centrách (najmä nádory 2 IV bolus (2–5 min)
    Folinát vápenatý (leukovorín)
    20 mg/m 2 i.v. (2 h)

Chemoradioterapia
Rádioterapia 45 Gy nádorová oblasť a 1,8 Gy/deň reg. LK

Od 28. do 63. dňa (viac ako 5 týždňov)

Fluóruracil 400 mg/m 2 i.v. Bolus (2-5 min)
Folinát vápenatý 20 mg/m2 i.v. (2 h)

V obidvoch prípadoch prvé 4 dni a posledné 3 dni žiarenia

Opakujte chemoterapiu od 91. a 119. Dňa (13. a 17. týždeň)

Fluóruracil 425 mg/m 2 i.v. Bolus (2-5 min)
Folinát vápenatý 20 mg/m2 i.v. (2 h)

Príprava:
Fluorouracil ako injekčná striekačka alebo krátka infúzia v max. 50 ml 0,9% NaCl

Vedľajšie účinky stupňa 3/4: myelosupresia, leukocytopénia (54%!), Hnačka/mukozitída (33%), infekcie (6%), neuropatia, kardiovaskulárne, metabolické, pečeňové, pľúcne vedľajšie účinky (každý menej ako 5%), smrť (1%) !).

Perioperačná neoadjuvantná chemoterapia - štúdia MAGIC [1]

Tri cykly neoadjuvantnej chemoterapie (každé 3 týždne)

  • Epirubicín 50 mg/m 2 deň 1
  • Cisplatina 60 mg/m 2 deň 1
  • Fluorouracil 200 mg/m 2 ako kontinuálna infúzia dni 1–21
  • OP (3 až 6 týždňov po ukončení neoadjuvantnej liečby)
  • Tri cykly adjuvantnej chemoterapie (6 až 12 týždňov po operácii)
  • Epirubicín 50 mg/m 2 deň 1
  • Cisplatina 60 mg/m 2 deň 1
  • Fluorouracil 200 mg/m 2 ako kontinuálna infúzia dni 1–21

Výsledky: Dvojročné prežitie bolo 50% pri perioperačnej chemoterapii a 41% pri samostatnom chirurgickom zákroku. Miera päťročného prežitia bola 36% a 23% a stredná doba prežitia bola 24 mesiacov, respektíve 20 mesiacov.

Protokoly o liečbe paliatívneho karcinómu žalúdka

Prehľad systémovej liečby rakoviny žalúdka je uvedený na obrázku 2.

Obr. 2. Systémová chemoterapia pre rakovinu žalúdka (mimo štúdií)

PLF (cisplatina, fluóruracil + kyselina folínová) [4]

Schéma terapie je zhrnutá v tabuľke 2, podrobnosti o implementácii na obrázku 3. Každý liek sa podáva prostredníctvom centrálneho systému access/PORT. Trvanie liečby do:

2. Protokol PLF

Chemoterapia v deň

Obr. 3. Vykonávanie chemoterapie podľa protokolu PLF

  • Progresia nádoru resp
  • Neprijateľná toxicita alebo
  • Terapiu je možné zastaviť na žiadosť pacienta

Vedľajšie účinky: nefrotoxicita (kontrola klírensu kreatinínu.), Neurotoxicita, ototoxicita (audiogram pred začiatkom liečby a počas liečby), mukozitída. Nevoľnosť a zvracanie (najmä pri podaní cisplatiny), hnačky, bolesti hrdla, koronárne kŕče (zriedkavo).

Odloženie liečby v prípade: toxicity> stupeň 1 (okrem alopécie)

  • 20% pre stupeň hematotoxicity 3
  • 50%, ak klírens kreatinínu klesne na 50 až 75% dolnej medznej hodnoty
  • Zastavte, ak zvýšenie kreatinínu pretrváva

  • 20% pri mukozitíde, hnačkách, syndróme ruka-noha (HFS) alebo hematotoxicite 3. stupňa

DCF (docetaxel, cisplatina, fluóruracil) [5]

  • Docetaxel (Taxotere®) 75 mg/m 2/1 hodinu v 1. deň
  • Cisplatina 75 mg/m 2/1 hodinu v 1. deň
  • Fluorouracil 750 mg/m 2 počas 24 hodín (kontinuálna infúzia) v 1., 2., 3., 4., 5. deň
  • Opakujte 22. deň
  • Sprievodná liečba spočíva v
  • Ondansetron (napr. Zofran®) 8 mg ako krátka infúzia
  • Dexametazón (napr. Fortecortin®) 8 mg ako krátka infúzia
  • Mesna 1200 mg vo forme infúzie
  • Vypláchnutie portu

Pred a po podaní platiny infúzia Osmofundinu® (manitol 15%).

Vedľajšie účinky: neutropénia, alopécia, nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, mukozitída, nauzea a vracanie, hnačka, koronárne kŕče.

DCF-bw (docetaxel, cisplatina, fluóruracil/kyselina folínová) [11]

  • Vyžaduje sa implantácia portu
  • Docetaxel 40 mg/m 2/1 hodinu v 1. deň
  • Cisplatina 40 mg/m 2/1 hodina 2. deň
  • Kyselina folínová 200 mg/m 2/2 hodiny 2. deň
  • Fluorouracil 2 000 mg/m 2 počas 24 hodín (kontinuálna infúzia) 2., 8. deň
  • Zopakujte prestávku 15. deň, 7. týždeň
  • Súbežná liečba spočíva v:
  • Ondansetron 8 mg vo forme krátkej infúzie
  • Dexametazón 8 mg vo forme krátkej infúzie
  • Mesna 1200 mg vo forme infúzie
  • Vypláchnutie portu

Pred a po podaní platiny infúzia Osmofundinu® (manitol 15%).

Vedľajšie účinky: neutropénia, alopécia, nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, mukozitída, nevoľnosť a zvracanie, hnačka, koronárne kŕče.

FOLFIRI (irinotekan, fluóruracil + kyselina folínová) [7]

Schéma terapie je zhrnutá v tabuľke 3, podrobnosti o implementácii na obrázku 4. Terapia sa vykonáva ambulantne. Lieky sa podávajú prostredníctvom centrálneho prístupového systému/systému PORT. Trvanie liečby do:

Tab. 3. Protokol FOLFIRI

Chemoterapia v deň

Obr. 4. Vykonávanie chemoterapie podľa protokolu FOLFIRI

  • Progresia nádoru resp
  • Neprijateľná toxicita alebo
  • Terapiu je možné zastaviť na žiadosť pacienta
  • Vedľajšie účinky: hnačka (irinotekan!), Nevoľnosť a zvracanie, hematotoxicita, mukozitída, angína, koronárne kŕče (zriedkavo).
  • Odloženie liečby v prípade: toxicity> stupňa 1 (okrem alopécie)
  • Úpravy dávky:
  • Irinotekan: 20% pri hnačkách alebo hematotoxicite stupňa 3
  • Fluorouracil: 20% pri mukozitíde, hnačkách, syndróme ruka-noha alebo hematotoxicite 3. stupňa

EOX (epirubicín, oxaliplatina, kapecitabín) [8]

  • Epirubicín 50 mg/m2, i.v. nad 30 min
  • Oxaliplatina 130 mg/m2, i.v. viac ako 2 hodiny
  • Kapecitabín 625 mg/m 2, p.o., 1-0-1 v dňoch 1-14
  • Opakujte 21. deň

Súbežná liečba spočíva v:

  • Granisetron (napr. Kevatril®) 1 mg ako krátka infúzia
  • Dexametazón 8 mg vo forme krátkej infúzie
  • Vypláchnutie portu

Oxaliplatina sa nesmie kombinovať s infúziami obsahujúcimi chlorid.

Oxaliplatina: nevoľnosť, senzorická polyneuropatia (akútna a kumulatívna)

Kapecitabín: hnačka, syndróm ruka-noha

ELF (etopozid, fluóruracil + kyselina folínová) [12]

  • Kyselina folínová 300 mg/m 2 i.v./10 min v 1., 2., 3. deň
  • Etopozid 120 mg/m 2 i.v./hod v 1., 2., 3. deň
  • Fluorouracil 500 mg/m 2 i.v./10 min v 1., 2., 3. deň
  • Opakujte: deň 22; Trvanie liečby: 6 cyklov

Nevoľnosť, mukozitída, hnačka, mierna myelosupresia, kardiovaskulárne príhody (angina pectoris; pokles krvného tlaku, ak je infúzia etopozidu príliš rýchla)

Všimnite si poradie cytostatík:

1. kyselina folínová, 2. etopozid, 3. fluóruracil

Antiemesis: metoklopramid i.v., pravdepodobne antagonista serotonínu i.v.

V prípade leukocytov znížiť 2/deň.

Pri mukozitíde 2. stupňa podľa WHO (= erytém, vredy, tuhá strava) a/alebo pri hnačkách 2. stupňa podľa WHO (= tolerovateľné, ale> 2 dni) predĺžte liečebný interval, kým príznaky úplne neustúpia, potom dávka fluóruracilu na 450 mg/m 2/deň.

Terapeutický protokol karcinóm žalúdka, ascites/intraperitoneálny

Mitoxantrón (Novantron®) intraperitoneálne [13]

  • Pokiaľ je to možné, dokončite odtok ascitu, v prípade potreby substitúciou albumínom
  • Mitoxantron 20 mg/m 2 v 250 ml NaCl 0,9% počas 15 minút intraperitoneálne prostredníctvom dočasného prístupu, v prípade potreby ďalší NaCl 0,9% (celkový intraperitoneálny distribučný objem by mal byť 2 l)
  • Mobilizácia alebo striedanie polohy
  • Sprievodná terapia diklofenakom, napríklad Voltaren® Resinat 1–0–1
  • Opakujte: deň 22; Trvanie liečby: max. 3 cykly

Vedľajšie účinky: neutropénia po 10 až 14 dňoch, občas podráždenie pobrušnice, zriedka nevoľnosť, veľmi zriedkavo ileus/subileus.

literatúry

1. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP a kol. Peroperačná chemoterapia verzus chirurgický zákrok pre resekovateľnú rakovinu pažeráka. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.

2. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA a kol. Chemorádioterapia po operácii v porovnaní s operáciou samotnou pre adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofageálneho spojenia. N Engl J Med 2001; 345: 725-30.

3. Kollmannsberger C, Budach W, Stahl M a kol. Adjuvantná chemoradiácia s použitím 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej/cisplazie s paklitaxelom alebo bez paklitaxelu a ožarovanie u pacientov s úplne resekovaným vysoko rizikovým karcinómom žalúdka: dve kooperatívne štúdie fázy II s AIO/ARO/ACO. Ann Oncol 2005; 16: 1326-33.

4. Lutz MP, Wilke H, Wagener DJ, Vanhoefer U a kol. Týždenný infúzny vysokodávkovaný fluóruracil (HD-FU), HD-FU plus kyselina folínová (HD-FU/FA) alebo HD-FU/FA plus dvojtýždňová cisplatina pri pokročilom karcinóme žalúdka: randomizovaná štúdia fázy II 40953 Európskej organizácie pre Výskum a liečba rakoviny a gastrointestinálneho traktu a Arbeitsgemeinschaft Internistische Oncologie. J Clin Oncol 2007; 25: 2580-5.

5. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, Majlis A a kol. Štúdia III. Fázy zameraná na docetaxel a cisplatinu plus fluóruracil v porovnaní s cisplatinou a fluóruracilom ako prvolíniovou liečbou pokročilého karcinómu žalúdka: Správa zo študijnej skupiny V325. J Clin Oncol 2006; 24: 4991-7.

6. Roth AD, Fazio N, Stupp R a kol. Docetaxel, cisplatina a fluóruracil; docetaxel a cisplatina; a epirubicín, cisplatina a fluóruracil ako systémová liečba pokročilého karcinómu žalúdka: randomizovaná štúdia fázy II Švajčiarskej skupiny pre klinický výskum rakoviny. J Clin Oncol 2007; 25: 3217-23.

7. Vďaka M, Zaluski J, Barone C a kol. Randomizovaná štúdia fázy III porovnávajúca irinotekán v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou s cisplatinou v kombinácii s 5-fluóruracilom u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie s pokročilým adenokarcinómom žalúdka alebo ezofagastrického spojenia. Ann Oncol 2008; 19: 1450-7.

8. Cunningham D, Starling N, Rao S a kol. Kapecitabín a oxaliplácia pre pokročilú rakovinu pažeráka. N Engl J Med 2008; 358: 36-46.

9. Louvet C, André T, Tigaud JM, Gamelin E a kol. Štúdia fázy II s oxaliplatinou, fluóruracilom a kyselinou folínovou u lokálne pokročilých alebo metastázujúcich pacientov s rakovinou žalúdka. J Clin Oncol 2002; 20: 4543-8.

10. Kim DY, Kim JH, Lee S-H, Kim TY a kol. Štúdia II. Fázy s oxaliplatinou, 5-fluóruracilom a leukovorínom u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka liečených platinou. Ann Oncol 2003; 14: 383-7.

11. Lorenzen S, Hentrich M, Haberl C, Heinemann V a kol. Rozdelená dávka docetaxelu, cisplatiny a leukovorínu/fluóruracilu ako liečba prvej voľby pri pokročilom karcinóme žalúdka a adenokarcinóme gastroezofageálneho spojenia: výsledky štúdie fázy II. Ann Oncol 2007; 18: 1673-9.

12. Wilke H, Preusser P, Fink U a kol. Vysoká dávka kyseliny folínovej/etopozid/5-fluóruracil pri pokročilom karcinóme žalúdka - štúdia fázy II u starších pacientov alebo pacientov so srdcovým rizikom. Invest New Drugs 1990; 8: 65-70.

13. Nagel JD, Varossieau FJ, Dubbelman R a kol. Klinická farmakokinetika mitoxantrónu po intraperitoneálnom podaní. Cancer Chemother Pharmacol 1992; 29: 480-4.

14. Ďalšie recenzie článkov v publikácii „Der Onkologe“, vydanie z júna 2005

* Dotlač z „Gastrointestinálnej onkológie - súčasná diagnostika a terapia“, redakčne pripravili Thomas Seufferlein, Volker Kächele, Götz von Wichert a Guido Adler. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 2009: 20–34.

Prof. Dr. Thomas Seufferlein, University Hospital Halle (Saale), Clinic for Internal Medicine I, Ernst-Grube-Straße 40, 06120 Halle (Saale), email: [email protected] Dr. med. Sandra Hendler, klinika Augsburg, III. Lekárska klinika, Stenglinstraße 2, 86156 Augsburg Dr. med. Volker Kächele, Magirushof 23, 89077 Ulm

Liečba rakoviny žalúdka

S incidenciou 25/100 000 u mužov a 10/100 000 u žien je rakovina žalúdka (ICD-O: C16) piatou alebo šiestou najčastejšou malignitou. V 95% sa prezentuje ako adenokarcinóm. Chirurgická terapia je jediným liečebným princípom. Chemoterapia má svoje miesto v neoadjuvantnej a paliatívnej liečbe. Prognóza závisí od štádia, od typu Laurén (črevné, difúzne, zmiešané), od počiatočnej liečby. Ak je diagnóza stanovená v počiatočnom štádiu, päťročné prežitie je 95%; v I. štádiu je 5-ročné prežitie 70 až 80%, v IV. štádiu menej ako 5%. Je zhrnutá terapia adenokarcinómov žalúdka a gastroezofageálnej oblasti.

Kľúčové slová: rakovina žalúdka, adenokarcinóm, chirurgická liečba, chemoterapia