Makroglobulinémia Waldenstrom

Makroglobulinémia Waldenstrom je jeden z malígne monoklonálne gamapatie. Je to stav charakterizovaný prítomnosťou vysokej hladiny makroglobulínu-IgM, zvýšenej sérovej viskozity a lymfoplazmatického infiltrátu do kostnej drene. Waldenstromova makroglobulinémia je klonálny stav lymfocytov B. Tento stav sa považuje za lymfoplazmocytový lymfóm.

Klinické prejavy tohto stavu sú výsledkom prítomnosti IgM paraproteínu a malígneho lymfoplazmatického infiltrátu kostnej drene a ďalších tkanív. Klinický obraz Waldenstromovej makroglobulinémie je podobný ako u mnohopočetného myelómu, až na to, že organomegália je častá pri Waldenstromovej makroglobulinémii a neobvyklá pri mnohopočetnom myelóme a ochoreniach obličiek a lytické lézie sú pri makroglobulinémii menej časté, ale sú časté u mnohopočetného myelómu.

Sekrécia paraproteínu M vedie k hyperviskozita a vaskulárne komplikácie kvôli fyzikálnym, chemickým a imunologickým vlastnostiam paraproteínov. Monoklonálny IgM určuje:

syndróm hyperviskozity
kryoglobulinémia typu 1 a 2
abnormality zrážania
senzomotorická periférna neuropatia
ochorenie zrážanlivosti a anémia
primárna amyloidóza a ukladanie amorfného IgM v tkanive v koži, gastrointestinálnom trakte, obličkách a iných orgánoch.

Neoplastické lymfoplazmatické bunky infiltrujú kostnú dreň, slezinu a lymfatické uzliny. Zriedkavo môžu tieto bunky infiltrovať pľúca, pečeň, gastrointestinálny trakt, obličky, pokožku, oči a centrálny nervový systém. Infiltrácia týchto orgánov spôsobuje mnoho klinických príznakov a prejavov. IgM paraproteín má občas tiež aktivitu reumatoidného faktora, aktivitu antimelínu, ktorá prispieva k periférnej neuropatii a antikoagulačnej aktivite lupusu.

Makroglobulinémia Waldenstrom je chronický lymfoproliferatívny stav s mediánom prežitia 78 mesiacov. Najdôležitejšími príčinami smrti sú progresia proliferatívneho ochorenia, infekcie, zlyhanie srdca a ďalšie príčiny vrátane zlyhania obličiek, mozgovej príhody a gastrointestinálneho krvácania. Transformácia do agresívnejšej imunoblastickej varianty je zriedkavá.

Pre asymptomatické ochorenie nie je indikovaná žiadna liečba. Pacienti sú pozorne sledovaní kvôli pravidelnému meraniu M zložky, imunoglobulínu a viskozity séra. Terapeutický zásah pri makroglobulinémii možno Waldenstrom rozdeliť na liečbu paraproteínových komplikácií IgM a samotnú liečbu ochorenia. Aktuálna dostupná terapia zahŕňa:

plazmaferéza
alkylačné činidlá
interferón alfa
purínové nukleozidové analógy
vysokodávková chemoterapia
splenektómia
rituximab
talidomid
transplantácia kostnej drene.

Núdzové ošetrenie pre hyperviskozitu je plazmaferéza. Potom sa zaháji chemoterapia na udržanie nízkej hladiny imunoglobulínu.

Účinnosť chemoterapie sa sleduje elektroforézou proteínov a hodnotením prejavov a prejavov aktívneho ochorenia. Pacient môže vykazovať úplnú odpoveď so zmiznutím monoklonálneho proteínu na sérovú elektroforézu bez histologických dôkazov poškodenia kostnej drene, rozlíšenia lymfadenopatie, organomegálie, čiastočnej odpovede s 50% znížením koncentrácie IgM a 50% znížením lymfadenopatie a organomegálie alebo odpovede menšie s 25% znížením IgM a bez nových príznakov a prejavov aktívneho ochorenia.

Patogenéza a príčiny

príznaky a symptómy

Waldenstromova makroglobulinémia je a choroba starších ľudí. Väčšina pacientov je v siedmej alebo ôsmej dekáde života. Nástup je zákerný a nešpecifický. Mnoho pacientov je pri prezentácii bez príznakov a náhodne im diagnostikujú rutinné krvné testy. Slabosť, anorexia a chudnutie sú najbežnejšie príznaky.

Medzi prezentačné prvky týchto pacientov patria:

slabosť - 66%, anorexia - 25%
periférna neuropatia - 24%
chudnutie - 17%, horúčka - 15%
Raynaudov fenomén - 11%.

Náležité príznaky hyperviskozita Zahŕňajú:

krvácajúci
závrat
PORUCHY
rozmazané videnie
problémy so sluchom alebo zrakom.

Prejavy nástupu môžu byť vizuálne zmeny, ako je diplopia, rozmazané videnie a spontánne krvácanie s ľahkou traumou. U pacientov sa často vyskytlo brušné krvácanie. Medzi gastrointestinálne prejavy patrí malabsorpcia, krvácanie a hnačka.

Fyzikálne vyšetrenie

Popísané fyzikálne prvky sú výsledkom infiltrácie tkanív malígnymi klonmi, hypervaskularity vyvolanej reakciami antigén-protilátka vyvolanými paraproteínom a poruchou homeostatického systému.
Medzi prvky popísané pri fyzickej prehliadke patria:

hepatomegália - 20%, splenomegália - 19%
lymfadenopatia - 15%, fialová - 9%, hemoragické prejavy - 7%.

Psychický stav zahŕňa letargiu, strnulosť a dokonca kómu. Infiltrácia mozgu malígnymi klonmi môže spôsobiť syndróm zmätenosti, stratu pamäti, dezorientáciu a motorické abnormality nazývané Bing-Neelov syndróm. Pri fundoskopickom vyšetrení môže byť zrejmý papilárny edém s cirhózou a krvácaním. Neuropatia je pomaly progresívna, distálna, symetrická a senzomotorická. Boli opísané ďalšie varianty vrátane chronickej ataxickej neuropatie známej ako Miller-Fisherov syndróm (variant Guillain-Barreho syndrómu). S Waldenstromovou makroglobulinémiou je tiež spojený syndróm POEMS (poilneuropatia, organomegália, endokrinopatia, bielkoviny M a zmeny na koži a pokožke).

hepatosplenomegália a lymfadenopatia sú bežné. Kožné prejavy patria purpura, bulózne ochorenie kože, papuly na končatinách, kožné plaky a uzliny, chronická urtikária-Schnitzlerov syndróm, Rayneudov fenomén, liveso reticularis a akrocyanóza. Poškodenie pľúc je zriedkavé, má uzliny, masy, parenchymálne infiltráty a zápal pohrudnice. Kongestívne srdcové zlyhanie je neobvyklý prejav, ktorý sa prejavuje distenciou krčnej žily, vytlačeným vrcholovým impulzom, cvalom Z3, pulzáciou pri auskultácii a periférnym edémom. Opisujú sa periorbitálne hmoty, ktoré sú výsledkom infiltrácie do retroorbitálnych štruktúr a slzných žliaz, čo spôsobuje propotózu a ochrnutie očných nervov. Poškodenie kostí a amyloidóza sú zriedkavé.

Vývoj a komplikácie

Sekrécia paraproteínu M vedie k hyperviskozite a vaskulárnym komplikáciám v dôsledku fyzikálnych, chemických a imunologických vlastností paraproteínov. Monoklonálny IgM určuje:

syndróm hyperviskozity,
kryoglobulinémia typu 1 a 2,
abnormality zrážania,
senzomotorická periférna neuropatia,
ochorenie zrážanlivosti a anémia,
primárna amyloidóza
skladovanie amorfného IgM v tkanive v koži, gastrointestinálnom trakte, obličkách a iných orgánoch.

Neoplastické lymfoplazmatické bunky infiltruje kostnú dreň, slezinu a lymfatické uzliny. Zriedkavo môžu tieto bunky infiltrovať pľúca, pečeň, gastrointestinálny trakt, obličky, pokožku, oči a centrálny nervový systém. Infiltrácia týchto orgánov spôsobuje mnoho klinických príznakov a prejavov. IgM paraproteín má občas tiež aktivitu reumatoidného faktora, anti-myelínovú aktivitu, ktorá prispieva k periférnej neuropatii a antikoagulačnej aktivite lupusu.

Komplikácie Waldenstromovej makroglobulinémie Zahŕňajú:

syndróm hyperviskozity, vizuálne abnormality sekundárne po syndróme hypervaskozity
hnačka a malabsorpcia sekundárne po gastrointestinálnom poškodení
ochorenie obličiek, menej často
srdcová, obličková, pečeňová, pľúcna a kĺbová amyloidóza
hemoragické prejavy sekundárne pri dysfunkcii krvných doštičiek a abnormalitách koagulačných faktorov a fibrinogénu
Raynaudov fenomén sekundárne ku kryoglobulinémii
zvýšená predispozícia k infekciám v dôsledku dysfunkcie B alebo T lymfocytov
srdcové zlyhanie, zvýšený výskyt lymfómov, myelodysplázie, leukémie.

Diagnostické

Laboratórne štúdie

Ukážka monoklonálneho píku IgM a malígnych buniek spojených s Waldenstromovou makroglobulinémiou aspiráciou a biopsiou kostnej drene.
kompletný krvný obraz, index erytrocytov, počet krvných doštičiek, periférne vyšetrenie
existuje normocytová anémia, normochróm, leukopénia a trombocytopénia
Anémia je najbežnejším prvkom prítomným u viac ako 80% pacientov so symptomatickým ochorením
periférne vyšetrenie ukazuje plazmatické lymfocyty, normochromické erytrocyty, normocytové
u niektorých pacientov môže byť popísaná neutropénia
trombocytopénia je opísaná u 50% pacientov s hemoragickou diatézou
rýchlosť sedimentácie erytrocytov môže byť vysoká
Kreatinín je občas vysoký a abnormálne elektrolyty
hyperkalcémia je popísaná u 4% pacientov
Hladiny LDH sú často vysoké, čo naznačuje poškodenie tkanív
reumatoidný faktor, kryoglobulíny, priamy antiglobulín a studený aglutinín môžu byť pozitívne
beta2-mikroglobulín a C-reaktívny proteín nie sú špecifické
môžu byť prítomné abnormality zrážania, je potrebné vyhodnotiť protrombínový čas, čiastočne aktivovaný tromboplastínový čas a fibronogén
imunoelektroforéza, imunofixácia pomáha identifikovať typ imunoglobulínu, klonalitu ľahkého reťazca a monoklonalitu paraproteínu
musí sa zmerať viskozita plazmy
Bence-Jonesova proteinúria sa pozoruje u 40% pacientov
Pacienti s periférnou neuropatiou vyžadujú štúdie vodivosti nervov a sérologiu myelínu.

Zobrazovacie štúdie

Röntgen hrudníka hodnotí pľúcne infiltráty, uzliny alebo zápal pohrudnice
počítačová tomografia brucha a panvy ukazuje brušnú lymfadenopatiu, hepatosplenomegáliu
Magnetická rezonancia zobrazuje poškodenie kostnej drene u 90% pacientov
Analýza CSF u pacientov so zmeneným psychickým stavom ukazuje vysokú koncentráciu proteínu a paraproteínu M.

Vykonané postupy

Na stanovenie diagnózy je potrebná aspirácia kostnej drene a biopsia. Vyšetrenie miechy ukazuje infiltráciu malými lymfocytmi s diferenciáciou plazmatických buniek. Infiltračný vzor je vo väčšine prípadov rozptýlený alebo intersticiálny. Farbenie PAS je pozitívne kvôli vysokému obsahu polysacharidov. Abnormálne bunky majú inklúzie nazývané holandské telieska (usadeniny IgM okolo jadra).
Primárna amyloidóza je zriedkavou komplikáciou gamapatie IgM. Je podozrenie na ňu v dôsledku neuropatií, nefrotického syndrómu alebo srdcového zlyhania. Na preukázanie nálezov červených amyloidov v Kongu sa praktizuje aspirácia kostnej drene.

Histologické vyšetrenie. Analýza kostnej drene ukazuje lymfoplazmatické bunky. Počet plazmatických buniek je v porovnaní s mnohopočetným myelómom malý. Farbenie PAS je pozitívne kvôli vysokej koncentrácii polysacharidov v bunkách. Lymfoidné infiltráty sú buď difúzne, alebo nodulárne. Nodulárny infiltrát má lepšiu prognózu ochorenia.

Odlišná diagnóza je spôsobená nasledujúcimi chorobami:

chronická lymfocytová leukémia
non-Hodgkinov lymfóm
monoklonálne gamapatie neistého pôvodu
mnohopočetný myelóm.

Liečba

Núdzová terapia

Aktuálna terapia dostupná pre makroglobulinémiu

Aktuálna dostupná terapia zahŕňa:

plazmaferéza
alkylačné činidlá
interferón alfa
purínové nukleozidové analógy
vysokodávková chemoterapia
splenektómia
rituximab
talidomid
transplantácia kostnej drene.

Potom sa zaháji chemoterapia na udržanie nízkej hladiny imunoglobulínu.
Najbežnejšie používaným alkylačným činidlom je perorálna chlorambucil s prednizónom alebo bez neho na začiatku liečby, najmä u starších ľudí. Miera odpovede je 60% a priemerné prežitie je 60 mesiacov. Optimálne trvanie liečby nie je známe. Cyklofosfamid samotný alebo s prednizónom je tiež užitočný.

Purínové nukleozidové analógy, fludarabín a kladribín preukázali aktivitu proti tejto chorobe. Sú obzvlášť účinné u pacientov s primárnou rezistenciou s relapsmi po alkylačnej liečbe. Miera odpovede je 36% a miera prežitia je 84 mesiacov.
Anti-CD20 monoklonálne protilátky, rituximab, vyvolávajú 20-50% odpoveď bez ohľadu na predchádzajúcu expozíciu inej liečbe. Kombinované terapie ukazujú mieru odpovede 75%. Fludarabín plus rituximab, fludarabín plus cyklofosfamid, kladribín plus cyklofosfamid a rituximab sa bežne používajú.

Ukázalo sa, že talidomid je účinný proti tejto chorobe. Chemoterapia transplantovaných buniek periférnej krvi je vyhradená pre mladých pacientov s primárnym refraktérnym ochorením alebo relapsom. Medzi ďalšie použité látky patrí: interferón alfa podávaný 6 mesiacov s 50% odpoveďou, inhibítor sildenafil-fosfodiesterázy používaný na liečbu erektilnej dysfunkcie, bortezomib - inhibítor proteázy.

Terapia asymptomatických pacientov

Remisia a monitorovanie pacientov

Stabilné ochorenie predstavuje zníženie o menej ako 25% a zníženie o menej ako 25% sérového klonálneho IgM bez progresie lymfadenopatie/organomegálie, cytopénie alebo klinicky významných príznakov. Progresívne ochorenie ukazuje pokles M-proteínu o menej ako 25% pri elektroforéze potvrdenej druhým meraním.

Chirurgická terapia

splenektómia sa javí ako účinná u niektorých pacientov, u ktorých zlyhala chemoterapia. Chirurgické odstránenie sleziny odstráni hlavný zdroj buniek produkujúcich IgM. Je to možnosť zriedka indikovaná rutinou.