MedUni Vienna dekóduje enzymatický mechanizmus

(Viedeň 12. septembra 2016) Výskumná skupina Alwina Köhlera v laboratóriách Max. F. Perutza (MFPL) na MedUni Vienna a na univerzite vo Viedni vyšetrovala „vraždu“, v ktorej sa zamerala „molekulárna guľka“ zvaná ubikvitín stál. Tento mimoriadne všestranný proteín sa používa v mnohých „guľkách“ buniek na signalizačné účely vrátane nukleozómov. V jednom príklade je ubikvitín počas transkripčného procesu „vystrelený“ na určitý zvyšok nukleozómu, čo zhruba zodpovedá výstrelu počas cesty vlakom. Podozrivý vrah, ktorý vystrelil z ubikvitínovej guľky, je enzým nazývaný Bre1.

vienna

U ľudí existuje okolo 20 000 génov, ktoré kódujú proteíny, ale v danej bunke sa aktivuje iba malé množstvo. Na reguláciu genetických informácií vyvinula príroda zložitý systém, ktorý uľahčuje prístup k určitým génom. Pri tomto postupe sa spolieha na komplex DNA-histón-proteín, ktorý sa nazýva nukleozóm. Toto efektívne zabalí genetickú informáciu do vlákna nazývaného chromatín, ktoré sa pri zmene, aktivácii alebo imobilizácii génov môže otvárať a zatvárať. Nespočetné množstvo ľudských chorôb súvisí s mutáciami, stratou a nesprávnou reguláciou génov. Preto je nevyhnutné porozumieť biológii chromatínu.

„Zločin“ (ubikvitinácia histónu H2B na lyzíne 123) bol opísaný už v roku 1980; molekulárny mechanizmus však zatiaľ nebol objasnený. Skupina Alwina Koehlera dokázala vo svojej najnovšej publikácii PNAS demonštrovať, ako Bre1 („zabijak“) rozpoznáva nukleozómy („obeť“), ako Bre1 cieli na srdce obete (histón H2B lyzín 123) a ako to S takou presnosťou je vystrelený projektil (ubikvitín). Toto mechanistické porozumenie bolo výsledkom štúdií zosieťovania a hmotnostnej spektrometrie, ktoré umožnili biochemický záznam prchavých interakcií medzi Bre1 a nukleozómom, ako aj objasnenie presnej topológie na rozhraní.

Rozlúštenie mechanizmov za dokonalým výstrelom ubikvitínu do nukleozómu je dôležitý krok vpred, ale to prípad nerieši. Bre1 pravdepodobne pomôžu ďalší „komplici“, takže tím teraz hľadá viac odhaľujúcich stôp po Chromatine.

Štrukturálny mechanizmus na rozpoznávanie a ubikvitináciu jedného nukleozómového zvyšku Rad6 - Bre1
Laura D. Gallego, Medini Ghodgaonkar Steger, Anton A. Polyansky, Tobias Schubert, Bojan Zagrovic, Ning Zheng, Tim Clausen, Franz Herzog a Alwin Köhler
PNAS 2016; zverejnené pred tlačou 6. septembra 2016, doi: 10,1073/pnas.1606863113