Oblasť platnosti Tumorové centrum gepag-elisabethinen Centrum pre nádorové choroby OKL BHS Linz KH
1 Neuroendokrinné neoplazmy gastroenteropankreatického systému GEP-NEN Medical pripravil: Skontroloval: Technické schválenie: OA Dr. Uwe Fröschl (OKL Eli); OA Dr. Josef König (OKL Eli); OA Dr. Wolfgang Ulbrich (SR); Prim. Dr. Josef Dierneder (OKL Eli); OA Dr. Ratislav Synak (SK VB) OA Dr. Michael Girschikofsky (OKL ELi); Prim. Dr. Johannes Andel (SR); Prim. Univ. Prof. Dr. Reinhold Függer (OKL Eli); Prim. Dr. Peter Panholzer (SK VB); Prim. Univ.-Prof. DR. Werner Langsteger (OKL BHS); FA Dr. Ulrich Popper (OKL BHS) OA Dr. Uwe Fröschl ngruppe protocol v revision v Toto je základ pre diagnostiku a terapiu v rámci uvedených organizácií a nevyžaduje sa úplnosť. Okrem toho musia byť v súlade so stavom techniky zahrnuté normy kvality stanovené príslušnými odbornými spoločnosťami. Strana 1 z 44
7 2.1.1 Porovnanie klasifikácií WHO 1980/2000/2010 NEN gastroenteropankreatického systému Klasifikácia a klasifikácia PanNENs WHO z roku 2017 Strana 7 z 44
8 2.1.3 Klasifikácia WHO 2017: Nádory endokrinných orgánov (pankreas) Táto klasifikácia sa v súčasnosti vzťahuje na pankreas, ale je potrebné zvážiť jej použitie aj na ďalšie GEP. 2.2 Úvodné poznámky k diagnóze GEP-NEN Každé vyšetrenie týkajúce sa neuroendokrinnej neoplázie by malo byť tiež doplnené, pokiaľ ide o výskyt v súvislosti s dedičným ochorením. Pozri kapitolu 4.2. Zvláštnosti diagnostiky chorôb 3. stupňa V prípade PET vyšetrenia je potrebné požiadať o FDG-PET pre všetky nediferencované NEN. Príslušné nádorové markery sú doplnené neurónovo špecifickou enolázou (NSE). Strana 8 z 44
9 3 Plán liečby Kľúč k vývojovým diagramom VK.Kontrola procesu ECLom enterochróm ako Om = gastrinóm NEN.Neuroendokrinný neoplázia.Neuroendokrinný nádor = G1 + G2 NEC.Neuroendokrinný karcinóm = G3 PRRT.Peptidová rádioreceptorová terapia = transplantácia rádionuklidmi TX . Liečba somatoplantom Analógy IFN.Interferón PD.Progresívne ochorenie 3.1 Plán liečby neuroendokrinných novotvarov žalúdka Diagnostika neuroendokrinných novotvarov žalúdka Kľúčové príznaky Žiadne alebo len malé príznaky pri malom NEN Krvácanie vo väčších stádach Príznaky pernicióznej anémie, ak sú prítomné Karcinoidový syndróm: o Vyplachovanie o Edém o slzenie Astma o Hnačka Systematika: Klinicko-patologické charakteristiky neuroendokrinných žalúdočných novotvarov Strana 9 z 44
10 Laboratórne vyšetrenie Rutinné interné laboratórium (sodík, draslík, vápnik, fosfát, kreatinín, glukóza, albumín, bilirubín, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; krvný obraz; TSH) Gastrín Chromogranín Antiparietálna bunka AK Antininergný faktor AK Analýza sekrécie kyseliny Neinvazívne technické postupy Röntgenový hrudník v 2 rovinách Test funkcie pľúc CT hrudník + CT brucho 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) Echokardiogram s produkciou serotonínu. Nádory Invazívne technické postupy Endosonografia Esofagogastroduodenoskopia o Biopsie najväčších polypov o 2 biopsie z antra 4 biopsie z fundusu o 2 biopsie z žalúdočného tela Strana 10 z 44
11 Klasifikácia žalúdka NEN strana 11 z 44
12 3.1.2 Postup pri neuroendokrinných neopláziách žalúdka, M Schéma následnej starostlivosti o žalúdok NEN strana 12 z 44
13 3.2 Plán liečby neuroendokrinných neoplázií dvanástnika Diagnostika neuroendokrinných neoplázií dvanástnika Kľúčové príznaky Žiadne alebo len malé príznaky u malých NEN Opakované vredy v gastrinóme Steatorea, diabetická metabolická situácia, cholecystolitiáza v somatostatinóme Dyspinózny syndróm edémy edéma Astma o Hnačka Diagnostika História Klinické vyšetrenie Laboratórne vyšetrenie o Rutinné interné laboratórium (sodík, draslík, vápnik, fosfát, kreatinín, glukóza, albumín, bilirubín, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; krvný obraz; TSH) o Gastrín o Chromogranín A. Technické postupy Rö-Thorax v 2 úrovniach Sonografia hornej časti brucha Esophagogastroduodenoscopy Endosonografia CT alebo MRI In-111-oktreotid-scintigrafia (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (voliteľné) Echokardiogram s produkciou serotonínu. Nádory strana 13 z 44
14 Klasifikácia dvanástnika podľa NEN, strana 14 z 44
15 3.2.2 Postup pre neuroendokrinné neoplázie dvanástnika, M0 1, s prihliadnutím na vek, sprievodné ochorenia, kinetiku progresie Postup pre neuroendokrinné neoplázie dvanástnika - gastrinóm strana 15 z 44
16 3.2.4 Schéma sledovania NEN duodenum - nefunkčná Schéma sledovania NEN duodenum gastrinoma Strana 16 z 44
17 3.3 Plán liečby neuroendokrinných novotvarov pankreasu Diagnóza neuroendokrinných novotvarov pankreasu Kľúčové príznaky Žiadne príznaky pri nefunkčných nádoroch Príznaky ako pri cholestáze so žltačkou, svrbenie Hlavné príznaky pri funkčných nádoroch (pozri 4.1 Funkčný pankreatický syndróm, inzulinóm, hypoglykémia nalačno, o karcinóm) VIPoma: WDHH syndróm (vodnatá hnačka, hypokaliémia) o Gastrinóm: recidíva, vred, hnačka o Glukagonóm (nekrolytický migračný erytém) o Somatostatinóm (porucha glukózovej tolerancie, cholelitiáza, hnačka) Systematika Nefunkčné nádory, 50% inzulín) Funkčné nádory (približne (asi 25%) o gastrinóm (asi 15%) o glukagonóm o vipóm o nádor produkujúci somatostatín o nádor produkujúci serotonín diagnostika anamnéza klinické vyšetrenie laboratórne vyšetrenie o bežné interné laboratórium (sodík, draslík, vápnik, fosfát, kreatinín, glukóza, Albumín, bilirubín, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; krv bi ld; TSH) o gastrín o chromogranín A o inzulín o peptid o pro-inzulín o VIP o glukagón o kalcitonín o pankreatický polypeptid (PP) o somatostatín o podľa potreby test nalačno strana 17 z 44
18 Technické postupy Röntgenový hrudník v 2 rovinách Sonografia hornej časti brucha Endosonografia CT alebo MRI echokardiogram s nádormi produkujúcimi serotonín In-111-oktreotidová scintigrafia (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (voliteľné) V prípade potreby angiografia s vápnikom -Stimulácia a transhepatálny odber krvi Dodatočná diagnostika v prípade syndrómu hypersekrécie (funkčný NEN) Def.: V tejto podskupine NEN sa klinicky zameriava na hormonálny účinok v dôsledku nadmerného vylučovania patologických hormónov, čo je tiež základom príslušnej klasifikácie. Platia tiež pravidlá klasifikácie TNM. Ak existuje klinické podozrenie na hormonálnu aktivitu, mala by sa vykonať vhodná diagnostika. Typ nádoru Hormón Klinika Umiestnenie Diagnostika Miera metastáz Gastrinóm Gastrín Ulcera, hnačka Pankreas, duodenum gastrín, test na sekretín 60-90% Insulinóm Inzulín Hypoglykémia Pankreas Inzulín, C-peptid, proinzulín, test na hlad 10% VIPom VIP Vodná hnačka Diabetes Glukagón Glagon Glagonom Diabetes Erythema necrolytica pankreas glukagón Erythema necrolytica pankreas glukagón Strana 18 z 44
19 Klasifikácia pankreasu NEN, strana 19 z 44
3.3.3 Postup pri neuroendokrinných neopláziách pankreasu, funkčný, dobre diferencovaný Gastrinóm: pozri tiež gastronóm dvanástnika a) Všeobecne: vyskytuje sa väčšinou v trojuholníku gastrinómu (trojuholník ohraničený duodenómom hranice caput/corpus pankreasu a pečene), vyskytuje sa sporadicky alebo v kombinácii. s MEN-1 (20 - 30%), vyskytuje sa v 3 formách: 1) gastrinóm spojený s atrofickou gastritídou (žiadna nadprodukcia kyseliny) 2) Zollingerov-Ellisonov syndróm 3) sporadický b) klinický obraz: nadprodukcia gastrínu => PUD (peptický vred) choroba) a GERD (gastroezofageálna refluxná choroba) c) Diagnostika: o Test nalačno s prerušením PPI + pH žalúdka 10x + test sekretínu pH a BAO o Laboratórium: Chromogranín A, PTH, Ca, prolaktín o Endoskopia (vrátane PE a ph-metrie) a endosonografia strana 20 z 44
23 3.3.4 Postup pre neuroendokrinné neoplazie pankreasu, nefunkčné, málo diferencované (= G3 NEC,> 55%) Postup pre neuroendokrinné neoplázie pankreasu, nefunkčné, dobre diferencované (= G1/G2 -) strana 23 z 44
24 3.3.6 Postup pri nefunkčnom pankrease NEN, metastázovaný Strana 24 z 44
25 3.3.7 Schéma sledovania pankreasu NEN 3.4 Plán liečby neuroendokrinných novotvarov, tenkého čreva a slepého čreva Diagnostika neuroendokrinných novotvarov, tenkého čreva a slepého čreva Hlavné príznaky Prerušovaná bolesť brucha Príznaky stenózy (nefunkčný NEN) Karcinoidový syndróm (funkčný NEN) o Vyplachovanie, hnačka alebo opuchy Distálne jejunum ileum (najbežnejšie) príloha Často multicentrické Strana 25 z 44
26 Diagnostika Anamnéza Klinické vyšetrenie Laboratórne vyšetrenie o Rutinné interné laboratórium (sodík, draslík, vápnik, fosfát, kreatinín, glukóza, albumín, bilirubín, GOT, GPT, GGT, AP, LDH, CK; krvný obraz; TSH) o Chromogranín A o Serotonín o 5- Kyselina hydroxyindoloctová v 24-hodinovom moči Predklinická klasifikácia v laboratóriu o Endokrinný aktívny vs. ) Echokardiogram sonografia hornej časti brucha CT brucho alebo MRT brucho Invazívne technické postupy Koloskopia MR Sellink kapsulová endoskopia Jaskyňa: V prípade hormonálne aktívnych procesov invazívne technické postupy iba po predbežnej liečbe, aby sa zabránilo karcinoidnej kríze! Strana 26 z 44
27 Klasifikácia tenkého čreva NEN Strana 27 z 44
28 Klasifikácia Dodatok NEN Strana 28 z 44
29 3.4.2 Postup Príloha-NEN, M0 Odporúčania S2k-: V prípade karcinoidu s lokalizovanými pohárkovými bunkami (GCC) je potrebné vykonať pravú hemikolektómiu. Vzdialené metastatické GCC by sa mali liečiť rovnakým spôsobom ako kolorektálny karcinóm. V prípade peritoneálneho metastatického GCC (karcinoid pohárikových buniek) je potrebné zvážiť cytoreduktívny chirurgický zákrok s peritonektómiou, adnektómiou a HIPEC, ak je možné dosiahnuť resekciu R0 alebo R1. Strana 29 z 44
30 3.4.3 Postup midgut-nen, metastatický zákrok Tenké črevo a hrubé črevo-NEN, M0 strana 30 z 44
31 3.4.5 Schéma následnej starostlivosti o tenké črevo NEN a príloha strana 31 z 44
32 3.5 Plán liečby neuroendokrinných novotvarov hrubé črevo a konečník Diagnostika neuroendokrinných novotvarov Hlavné príznaky Obštrukcia Zmena črevných návykov Krvácanie Bolesť Anémia Lokalizácia nádoru väčšinou v konečníku Diagnostika História Klinické vyšetrenie Laboratórne vyšetrenie o Interné rutinné laboratórium o ChromogranínA o Polypeptid kyseliny močovej Röntgenový hrudník v 2 rovinách o Test funkcie pľúc CT hrudníka In-111-oktreotidová scintigrafia (Octreoscan) 68-Ga-Dotatoc-PET (-CT) (voliteľné) Echokardiogram v prípade nádorov produkujúcich serotonín Sonografia hornej časti brucha CT brucho alebo MRT brucho Invazívne technické postupy Koloskopia Endosonografia/Rektálny ultrazvuk Strana 32 z 44
33 Klasifikácia hrubého čreva a konečníka NEN Strana 33 z 44
40 SYSTÉMOVÁ TERAPIA Sledovanie a čakanie Indikácia Primum nihil nocere Časový zisk Predpoklady, G1 Nízka nádorová záťaž Pomalý rast nádoru Vyšší vek Dobrý výkonnostné stavy Viacpočetné komorbidity Žiadosť pacienta Bioterapia: SSA ± IFN Indikácia kontroly symptómov u karcinoidového syndrómu Stabilizácia nádoru u vysoko diferencovaných nádorov s nízkou nádorovou záťažou/2 nízkym indexom proliferácie, G1 (SSA) OCTREOTID-LAR: PFS: 14,3 mesiaca i, OS: 84,7 mesiaca. ii PROMID - Štúdia LANREOTID-LAR: PFS: 32,8 mo iii aplikácia látky dávka trvanie účinku Octreotid sc μg/die, 2-4x/die 6h Octreotid-LAR v mg/mesiac 4 týždne Lanreotid-LA v mg/2 týždne 2 týždne Lanreotid-Autogel sc mg/mesiac 4 týždne Látka interferón (IFN) Aplikácia Dávka Trvanie účinku Interferón-α2A sc 3 - 9 MU každé 2 dni večer interferón-α2B s.c. 3 - 9 MU každé 2 dni večer PEG-IFN (podľa hodnotenia) s.c μg 1x týždenne inhibícia tryptofánhydroxylázy TELOTRISTAT ETHYL (Xermelo) iv indikácia Terapia-rezistentný karcinoidový syndróm Aplikácia látky Dávka Trvanie účinku TELOTRISTAT ETHYL (Xermelo) p.o. 250 mg, 3-krát denne počas 11 hodín, polčas rozpadu, strana 40 z 44
41 Indikácia chemoterapie, G2, progresívne nízka absorpcia SSTR, G3 + Ki-67> 10% a 55% CISPLATIN + ETOPOSID (CE) (Moertel et al., 1991) vii PFS: 8 mesiacov, OS: dávka 19 dní za deň Nosný roztok Aplikácia Trvanie infúzie 1-3 ETOPOSID 130 mg/m² NaCl 0,9% iv 60 minút CISPLATIN 45 mg/m² NaCl 0,9% i.v. 60 min. Opakovanie: indikácia 29. deň, žalúdočná in. Strana 41 z 44
42 CISPLATIN + IRINOTECAN (Okita et al., 2011) viii PFS: 7 mesiacov, OS: 22 mesiacov denne dávka látky nosičový roztok aplikácia trvanie infúzie 1 CISPLATIN 80 mg/m² i.v. 120 min IRINOTECAN 70 mg/m² i.v. 90 min opakovanie: indikácia 29. deň NEC, G3 + Ki-67> 55% 2. riadok po ETOPOSIDE + CISPLATINU - porucha 5-FU + LEUCOVORIN + IRINOTECAN (FOLFIRI) (Hentic et al., 2012) ix PFS: 4 mesiace, OS: 18 mesiacov denná dávka látky nosičový roztok doba aplikácie infúzie 1 IRINOTECAN 180 mg/m² iv 1 LEUCOVORIN 400 mg/m² i.v. 1 5-FU, bolus 400 mg/m² i.v. Bolus 1 5-FU, asi i mg/m² i.v. Opakovanie 46 hodín: 15. deň Cielená indikácia terapie, G1-2 2. línia po SSA 3. línia po SSA + chemoterapia - zlyhanie progresívne ochorenie EVEROLIMUS (Afinitor) RADIANT 4 - Skúška x PFS: aplikácia dávky látky 11 mesiacov kontinuálna liečba EVEROLIMUS 10 mg po SUNITINIB (Sutent) xi PFS: 11,4 mesiacov, OS: n.r. Denná aplikácia dávky látky dlhodobá terapia SUNITINIB 37,5 mg p.o. Strana 42 z 44