Ohnisková a segmentálna glomeruloskleróza (GSFS)
zdravie
PODOBNÉ DOKUMENTY
Ohnisková a segmentálna glomeruloskleróza (GSFS)
synonymia: GN s hyalinózou na segment a ohniskom na floculus-ohnisková a segmentová glomerulárna skleróza, nepravidelný flokulárny hyalín-segmentálna a fokálna hyalinóza. [7]
Definícia. GSFS je glomerulárna nefropatia neznámej etiológie, nedostatočne objasnená patogenéza, klinicky charakterizovaná vo väčšine prípadov nefrotickým syndrómom, histopatologická fokálnou a segmentálnou glomerulárnou sklerózou, s hyalínovými depozitmi, terapeutická rezistenciou na kortikosteroidy a evolučná chronickým ochorením. [7]
GSFS je jednou z najbežnejších glomerulárnych lézií: až 35% glomerulárnych lézií u detí a dospelých s proteinúriou. GSFS je jednou z najbežnejších príčin nefrotického syndrómu. [3]
Toto ochorenie je bežnejšie u dospievajúcich a mladých ľudí, postihuje hlavne mužov. [7]
Klasifikácia (Upravené podľa medveďa)
GSFS primitívne alebo idiopatická, je často spojená s akútnym nástupom nefrotického syndrómu
• glomerulárne choroby: HIV infekčná nefropatia, diabetická nefropatia, Bergerova choroba, GN z novotvarov, Alportov syndróm, vrodené SN, preeklampsia, glomerulopatia spojená s heroínom.
• tubulárne, intersticiálne, vaskulárne choroby: refluxná nefropatia, radiačná nefritída, analgetická nefropatia, kosáčiková choroba.
• ďalšie podmienky: vrodená samostatná oblička, hypoplázia obličiek, chorobná obezita, vysoký vek, oligomeganefronia.
• transplantácia obličky: Opakovaný GSFS na aloštepe, de novo GSFS na aloštepe, zvyšná oblička darcu štepu, chronická rejekcia
GSFS nemožno považovať za jednu chorobu a je to skôr generická diagnóza klinicko-patologického syndrómu, ktorá rozoznáva viaceré príčiny a patogénne mechanizmy. 3.21 V patogenéze GSFS, primárnej cieľovej lézie podocytov, sa toto ochorenie považuje za podocytopatiu. U primitívneho GSFS je lézia podocytov spôsobená toxickým faktorom a u sekundárnych GSFS môže dôjsť k lézii podocytov niekoľkými mechanizmami - najbežnejšie je hojenie predchádzajúcich lézií fibrózou, pričom glomerulárna hypertrofia nie je sprevádzaná to násobenie podocitar a
a. Patogenéza primitívneho GSFS.
Pri tejto forme ochorenia sa vyskytujú podocytové lézie po toxickom pôsobení cirkulujúceho faktora, ktorý sa považuje za lymfokín. Okrem toxického cirkulujúceho faktora je inkriminovaná aj priama účasť niektorých cytokínov na patogenéze GSFS. Medzi nimi zohráva kľúčovú úlohu TGF beta, ktorý stimuluje produkciu extracelulárnej matrix, inhibuje degradáciu matrix a uľahčuje adhéziu buniek zápalovej matrix. TGF beta tiež zasahuje do činnosti fibroblastov, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v procese fibrózy. [3]
Úloha pri produkcii lézií podocytov a zvyšovaní permeability MBG pre proteíny by patrila IL2 a jeho receptorom. Poškodené struky nemajú schopnosť regenerácie; Výsledkom je, že steny kapilár zostávajú obnažené. Na úrovni obnažených oblastí dochádza k zvýšenej filtrácii plazmatických proteínov smerom k močovému priestoru. 10 Veľké molekuly, ako je fibrinogén, IgM, frakcie komplementu, nemôžu prechádzať MBG. Ukladajú sa subendoteliálne vo forme depozitov, ktoré sa následne organizujú do hyalínových depozitov, čím sa dosahuje segmentálna hyalinóza. Nasleduje proces fibrózy, respektíve segmentovej fibrózy, Proces fibrózy neovplyvňuje všetky glomeruly, niektoré s procesom fibrózy, iné nie. Proces fibrózy tiež neovplyvňuje glomerulus ako celok. [7]
Nedávno sa pozornosť venovala genetike GSFS a mutáciám v génoch kódujúcich proteíny podocytov. U pacientov s GSFS boli hlásené mutácie v génoch kódujúcich nefrín (NPHS-1), podocín (NPHS-2) a aktín 4. [8]
yl. Sekundárna patogenéza GSFS
GSFS lézie sa môžu tvoriť v dôsledku hojenia jaziev fibrózou z predchádzajúcich glomerulárnych lézií.. GSFS sa teda môže vyskytnúť pri vývoji glomerulárnych chorôb: diabetická nefropatia, IgA nefropatia, SLE nefropatia, lézie vaskulitídy. Pri týchto ochoreniach môžu postihnuté oblasti trpieť procesom fibrózy s následnými léziami sklerózy. [7]
Ďalším mechanizmom podieľajúcim sa na produkcii sekundárneho GSFS je vazodilatát t okrem iného obličková z s cre S intraglomerulárny tlak . Tento mechanizmus je na jednej strane zodpovedný za produkciu lézií podocytov a na druhej strane za produkciu MBG denudácií, zmien, ktoré vedú k léziám sklerózy. Tento mechanizmus sa preukázal pri léziách GSFS počas cukrovky, obezity a morbidity, preeklampsie. [10]
V prípade redukcie č z nefrónov nastáva kompenzačná hypertrofia zvyšných nefrónov Gloterulárna hypertrofia nie je sprevádzaná množením podocytov. Vďaka tomu sa nahé oblasti objavia na úrovni MBG, dôjde k strate filtračnej bariéry predstavovanej membránou so štrbinou, k prechodu cez vytvorené priestory albumínu a ďalších plazmatických proteínov, ktoré sa vylučujú močom (proteinúria)
Zároveň sa vyskytuje kapilárna mikrotrombóza, mikroaneuryzmy, mezangiálna expanzia, kapilárna oklúzia v dôsledku akumulácie hyalínu. Nasleduje proces fibrózy so segmentovou sklerózou alebo globálnou sklerózou, ak proces fibrózy pokrýva celý glomerulus. Pacienti, ktorí stratia viac ako 75% svojej nefrónovej hmoty, sú vystavení zvýšenému riziku týchto zmien. [3, 7]
Morfopatologické vyšetrenie
Klasický tvar z
• MO: niektoré glomeruly vykazujú segmentové oblasti mezangiálneho kolapsu a sklerózy
IF: môže vykazovať IgM a C3, zriedka C1 v oblastiach fibrózy kvôli ich nešpecifickej fixácii.
ME: odhaľuje fúziu podocytových procesov epiteliálnych buniek.
Imunohistochemické techniky odhalili expresiu TGF beta, ktorá umožňuje diferenciálnu diagnostiku s GNLM, v ktorej chýba. [3, 7]
Spoločný variant
MO: Prevažuje kolaps a skleróza celého glomerulu, zriedkavejšie sú segmentové lézie. Prítomné sú významné tubulointersticiálne lézie. Evidentná je aj mikrocystická dilatácia. Podocyty sú edematózne a vakuolizované, endokapilárny priestor je zmenšený.
• ME: MBG je skladaný
Tento variant má závažný vývoj s rezervovanou prognózou a vyskytuje sa pri infekcii HIV. [3]
Variant s „top“ zraneniami
MO: proces fibrózy sa nachádza v blízkosti oblasti, kde začína proximálna trubica. Prítomné sú penové bunky.
IF: reliéf ložísk IgM a C3.
Vyvíja sa s kortikozenzitívnym nefrotickým syndrómom a má priaznivú prognózu. [3, 7]
Variant s veselými léziami
• MO: proces fibrózy sa nachádza v blízkosti vaskulárneho pólu. Prejavuje sa sklerózou a perihilárnou hyalinózou so segmentovou a fokálnou dispozíciou. Obsahuje viac ako 50% glomerulov.
Nachádza sa v primárnom GSFS a v sekundárnych formách GSFS spojených so zvýšeným intraglomerulárnym tlakom alebo agenézou obličiek.
„Bunkové“ varianty
MO: evidentná je segmentová a fokálna mezangiálna hypercelulárnosť sprevádzaná susednou oblasťou fibrózy. Možno tiež zdôrazniť globálnu fokálnu sklerózu, ktorá sa líši od segmentovej a fokálnej sklerózy tým, že postihnuté glomeruly sú úplne sklerotizované. [7]
Vyskytuje sa u malých detí a pri liečbe má lepší vývoj.
• bežná forma z stretol v primitívnom GSFS
• pridružené formuláre v sekundárnom GSFS: jedna oblička, obezita atď. [7]
• rodinné alebo genetické formy sa objavia u dieťaťa. Sú založené na mutáciách v génoch kódujúcich nefrín (NPHS1 a NPHS2), ktoré spôsobujú vrodené SN. Ďalšie mutácie vyskytujúce sa v dedičnom GSFS sú mutácie v génoch kódujúcich podocín, alfa-aktín4, CD2AP atď. [3]
• alternatíva s kolapsom má tendenciu byť definovaná ako samostatná entita, v ktorej sú sklerotické lézie spojené so zrútením kapilárneho zhluku. Prejavuje sa nefrotickým syndrómom a rýchlym vývojom smerom k chronickému ochoreniu obličiek 34]
• klinická forma z post adaptívne o ktorej sa predpokladá, že je dôsledkom štrukturálnej (glomerulárna hypertrofia) a funkčného (hyperperfúzia a hyperfiltrácia) adaptácie alebo zníženia množstva nefrónov alebo konkrétnych chorobných stavov (obezita, kosáčikovitá anémia, vrodené srdcové choroby a ďalšie. [12])
Klinicko-biologický obraz primitívneho GSFS
nástup je často akútna s klinickým a biologickým obrazom nefrotický syndróm (35%), ktorý má množstvo funkcií:
♦ klinicko-biologické: neselektívna, pretrvávajúca proteinúria, ťažko reagujúca na liečbu; prítomnosť mikroskopickej hematúrie a poruchy funkcie obličiek.
♦ histologické: punkcia biopsie obličky môžu byť v počiatočných fázach nepresvedčivé vzhľadom na počiatočnú juxtamedulárnu topografiu charakteristických lézií.
♦ terapeutické: často rezistentné na kortikosteroidy.
♦ evolučný: progresívna degradácia funkcie obličiek, častý vývoj k chronickému ochoreniu obličiek. [10]
Medzi ďalšie klinicko-biologické varianty GSFS patria:
♦ Asymptomatická nefrotická proteinúria
♦ nefrotická proteinúria a hypertenzia (21%)
♦ nefrotická proteinúria a hematúria (15%)
♦ triáda nefrotickej proteinúrie - hematúrie - hypertenzie (8%) [7]
Biologický obraz krvné testy:
normálna C3, zriedka sc a zut
o IgG často skúša a
o V prípadoch s nefrotickým syndrómom: hypoproteinémia, hypoalbuminémia, hyper globulinémia, dyslipidémia
HLA antigény ako DR4 a DR8 sú často spojené s primitívnym GSFS. [3, 7]
často nefrotická proteinúria ≥ 3,5 g/24 hodín, neselektívneho typu, niekedy lipidúria spojená s
mikrohematúria s dysmorfickými červenými krvinkami; v prípadoch s proliferatívnymi mezangiálnymi léziami sa môže vyskytnúť významná hematúria.
Klinicko-biologický obraz sekundárneho GSFS
nástup je to zákerné. proteinúria je často nefrotický. Je spojená s klinicko-biologickými prvkami choroby, ktoré určujú sekundárne GSFS: infekcia vírusom ľudskej imunodeficiencie, lieky, chronické užívanie heroínu atď.
Pozitívna diagnóza je formulovaný na základe klinicko-biologického obrazu a je špecifikovaný histopatologickým vyšetrením (renálna biopsia
Odlišná diagnóza
Vyskytuje sa medzi primitívnym GSFS a sekundárnym GSFS, v ktorom sú prítomné ich klinicko-biologické prvky: HIV infekcia, vezikoureterálny reflux pri refluxnej nefropatii, užívanie heroínu, nadmerná obezita, kosáčikovitá anémia, nefrektómia u starších ľudí. z
Lézie GSFS možno nájsť u pacientov so SLE, vaskulitídou, fokálnou proliferatívnou glomerulonefritídou, nefroangiosklerózou, cukrovkou atď.
Diferenciálna diagnostika sa robí pomocou iných primitívnych glomerulárnych nefropatií, ktoré môžu predstavovať klinicko-biologický obraz nefrotického alebo nefritického syndrómu. Renálna biopsia umožňuje ich diferenciáciu a objasnenie diagnózy. [1, 2, 3]
Vývoj a prognóza
Primitive GSFS má variabilný vývoj. Na rozdiel od nefropatie s minimálnymi léziami je vývoj často progresívny a u niektorých pacientov prechádza do chronického ochorenia obličiek. Niektoré prípady progredujú v kratšom časovom období, ale väčšinou prechádzajú do chronického ochorenia obličiek po 10 - 15 rokoch. Variant GSFS s kolapsom má rýchly vývoj smerom k zlyhaniu obličiek. Podobný vývoj majú pacienti s perihilárnym a bežným variantom. 22
prognóza závisí to od stupňa proteinúrie, stupňa zmeny funkcie obličiek, typu histologickej lézie a - formy GSFS s kolapsom, ktorá má závažnejšiu prognózu. Najpresnejším prediktívnym faktorom vývoja je terapeutická indukcia remisie. [7]
Vývoj a prognóza sekundárnych foriem závisia od etiológie ochorenia. Existuje teda progresívny vývoj prípadov s refluxnou nefropatiou. V prípade užívania heroínu je niekedy vidieť, že ochorenie sa stabilizuje, keď sa spotreba zastaví. [2] V určitých situáciách vývoj výlučne súvisí s vývojom základného ochorenia (v prípade infekcie HIV). GSFS sa uvádza v období hojenia glomerulárnej ohniskovej lézie: pri proliferatívnej lupusovej nefritíde, vaskulitíde, IgA nefropatii. TGF-beta hrá v týchto podmienkach dôležitú úlohu. [3]
Hygienicko-diétna liečba: Hyposodná diéta sa odporúča pre prípady s opuchmi a hypertenziou. V prípadoch s retenciou dusíka je potrebné obmedzenie proteínov, režim hypoproteínov je prispôsobený hodnote kreatinínu v sére, respektíve rýchlosti glomerulárnej filtrácie. [1, 2]
Hypotenzívna liečba: odporúča sa používať blokátory receptorov IEC alebo angiotenzínu. Tieto majú antiproteinurický účinok. Reguláciou hodnôt TK a proteinúrie sa získa renoprotektívny účinok. Pri absencii kontroly nad hodnotami BP pomocou týchto liekov môžu byť spojené blokátory kalciových kanálov. [3]
Diuretická liečba: sa používa na potlačenie močopudného edému konečníka: furosemid, torasemid. Môžu sa kombinovať s tiazidovými diuretikami alebo antialdosterónovými diuretikami (spironolaktón a alebo amilorid). [2. 3]
Medica t a znižujúce hladinu lipidov z statíny (simvastatín, atorvastatín atď.), vláknina (fenofibrát).
Antibiotická liečba rieši infekčné komplikácie, ktoré môžu sprevádzať stav, najmä pri kortizóne a imunosupresívnej liečbe. [7]
Patogénna liečba
Liečba kortikosteroidmi sa používa ako počiatočná liečba.
U detí odporúča liečbu kortikosteroidmi ISKDC (medzinárodná štúdia ochorenia obličiek u detí). Podáva sa v dávke 60 mg/mg/deň po dobu 1 mesiaca s následným podávaním 40 mg/mg/deň po dobu 2 dní po dobu 1 mesiaca. Nasleduje postupné znižovanie dávky. Odporúčaná doba liečby kortikosteroidmi u detí s primárnym SN a GSFS je 6 mesiacov. [3]
U dospelých najbežnejšie používaný terapeutický protokol odporúča metylprednizolón i.v. 1 g/m² po 48 hodinách, 2 infúzie, potom prednison 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo 2 mg/kg telesnej hmotnosti každý druhý deň. Pokračujte v liečbe rovnakou dávkou ďalšie 4 týždne. Následne sa prednison podáva druhý deň, v rovnakej dávke, najmenej ďalšie 2 - 3 mesiace. Po dosiahnutí remisie sa pokúste znížiť dávku o ¼ oproti počiatočnej dávke každé 2 týždne. [7]
U dospelých sa prednison môže podávať v denných dávkach 1 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, maximálna dávka je 60 - 80 mg/deň alebo striedavo 2 mg/kg telesnej hmotnosti každé 2 dni, maximálna dávka je 80 - 120 mg/deň. Zvyčajná dĺžka liečby kortikosteroidmi je 6 mesiacov u dospelých. Získanie remisie sa považuje za spojené s užívaním vysokých dávok prednizónu 60 mg/deň po dobu 3 mesiacov. Ak sa zvolí dlhodobá liečba, dávka sa po 3 mesiacoch zníži o 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. 3 V prípade remisie sa dávka postupne znižuje až do ukončenia liečby. Celková doba liečby kortikosteroidmi pri prvej epizóde nefrotického syndrómu je teda približne 9 mesiacov. [7]
Ak dôjde k recidíve po 6-mesačnom cykle kortikosteroidov, vykoná sa druhý cyklus steroidov. [3]
Nedostatočná odpoveď na liečbu po 6 mesiacoch významnej liečby kortikorezisten t z. V tejto situácii niektorí autori odporúčajú zahájiť imunosupresívnu liečbu; a pokračovanie v liečbe kortikosteroidmi do 12 mesiacov. Účinnosť liečby je rôzna: u pacientov bez zmenenej funkcie obličiek je percento úplnej alebo čiastočnej remisie 40 - 60% prípadov. [3, 7]
Výskyt rezistencie na kortikosteroidy v GSFS má zlú prognózu. [2, 7]
2. Medica t brať imunosupresíva
Odporúča sa pre pacientov s GSFS: a) kortikosteroidy so závažnými prejavmi nefrotického syndrómu; b) kortikosteroidy vyžadujúce vysoké dávky kortikosteroidov; [3, 7] Môže sa použiť niekoľko druhov liekov:
cyklofosfamid orálne v dávke 2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň alebo i.v. 700 mg/m² v jednom podaní, opakovaná mesačná dávka po dobu 3 mesiacov. [3, 7] Leukopénia sa vyskytuje za 10 dní a spontánne ustupuje a metabolit cyklofosfamidu, ktorý ovplyvňuje močový mechúr, sa po injekcii dostane do moču, čo môže spôsobiť epizódu mikroskopickej hematúrie. [7]
chlorambucil 0,1-0,2 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, kumulatívna dávka nemá prekročiť 750 mg. Dĺžka liečby je 3-4 mesiace. Liečba je zvyčajne spojená s kortikosteroidmi. Niektorí autori odporúčajú stýkať sa s metylprednizolón v pulznej terapii. [3]
cyklosporín v dávke 5-6 mg/kg telesnej hmotnosti/deň, uvedené v GSFS s SN rezistentným na liečbu. Aby bol cyklosporín účinný, musí dosiahnuť koncentráciu v krvi 150 - 300 ng/ml. Liečba cyklosporínom vedie k dobrým výsledkom od prvého mesiaca. Po ukončení liečby sa často opakuje, čo obmedzuje použitie tohto prípravku. [2. 3]
Monitorovanie cyklosporinémie je užitočné, aby sa zabránilo nefrotoxicite. [2, 7]
Mykofenolát mofetil v dávke 2x1g/deň spojenej s kortikosteroidmi v nízkych dávkach. Odporúča sa používať, ak s inými prípravkami neboli dosiahnuté priaznivé výsledky. Účinok je zrejmý na proteinúriu bez vplyvu sérového kreatinínu. [3] plazmaferéza môže zlepšiť priebeh ochorenia.
Transplantácia obličky je ďalšou terapeutickou možnosťou. Zistilo sa, že choroba sa opakuje po transplantácii obličky v 20% prípadov. Preventívna liečba rekurentnej posttransplantácie GSFS spočíva v liečbe kortikosteroidmi a imunosupresívnej liečbe. Priaznivé výsledky s plazmaferézou boli zaznamenané v predoperačnom období transplantácie. [24]
Iné prípravky odporúčané, ak sa pri vyššie uvedenej liečbe nedosiahli žiadne výsledky: rapamycín, rituximab, sulodexidy, intravenózne G imunoglobulíny. Existuje iba málo údajov o účinnosti týchto prípravkov. [3]