Osilodrostat, prvá perorálna liečba blokujúca syntézu kortizolu pri Cushingovej chorobe, schválená

Osilodrostat (obchodný názov Isturisa) je prvý liek schválený FDA (U.S. Food and Drug Administration) na liečbu Cushingovej choroby u dospelých pacientov, ktorí nemajú indikáciu chirurgickej resekcie hypofýzy alebo ktorí podstúpili operáciu bez ďalšieho hojenia. Osylodrostat sa podáva perorálne a účinkuje tak, že inhibuje enzým 11-beta-hydroxylázu a zabraňuje syntéze kortizolu v nadobličkách.

„Cushingova choroba je zriedkavý stav a táto nová terapia pomáha normalizáciou hladiny kortizolu u tých, ktorí sa nemôžu liečiť chirurgicky.“, hovorí doktorka Mary Thanh Hai, riaditeľka Úradu pre hodnotenie liekov FDA.

Fáza 3, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, po ktorej sa rozhodlo o schválení Isturisa, zahŕňalo 137 dospelých pacientov s priemerným vekom 41 rokov, u ktorých bola predtým diagnostikovaná Cushingova choroba. Vo väčšine prípadov sa rozhodlo o resekcii hypofýzy bez ďalšieho splnenia liečebného účelu. Všetci účastníci dostávali osilodrostat v dávke 2 mg dvakrát denne počas 6 mesiacov, dávku bolo možné zvýšiť na 60 mg denne. do asi u polovice pacientov sa hladiny kortizolu po tomto štádiu vrátili do normálu. Následne bola zavedená fáza vyraďovania, v ktorej bolo 71% pacientov s fyziologickými hladinami kortizolu v krvi a maximálnou znášanlivosťou na osylodrostat prerozdelených na 8 týždňov do 2 skupín:

• testovacia skupina - správa Isturisa v nižších dávkach;
• kontrolná skupina - podávanie placeba.

Na konci štúdie to ukázali výsledky 86% pacientov užívajúcich osilodrostat udržiavalo hladinu kortizolu vo fyziologických medziach, v porovnaní s iba 30% z tých, ktorí dostávali placebo.

Vedľajšie účinky

Najčastejšie hlásenými vedľajšími účinkami boli nedostatočnosť nadobličiek, bolesť hlavy, nevoľnosť a zvracanie, asténia a opuchy spôsobené zadržiavaním tekutín účinkom na mineralokortikoidné receptory. Ako vedľajšie účinky sa zaznamenali aj hypokortizolémia, predĺženie QT (forma srdcovej arytmie) a akumulácia prekurzorov v reťazci syntézy kortizolu.

Mechanizmus účinku osilodrostatu

Osylodrostat inhibuje enzým 11-beta-hydroxylázu, jeden zo základných enzýmov pre syntézu kortizolu v posledných fázach kaskády biochemických reakcií, ktoré prebiehajú v nadobličkách. Doteraz schválené lieky na liečbu hyperkorticizmu, ktoré sa vyskytujú pri Cushingovom syndróme aj pri Cushingovej chorobe, pôsobia na rôznych územiach - buď centrálne, v hypofýze, alebo periférne, v nadobličkách alebo priamo na receptory kortizolu, v celé telo.

Molekuly schválené pre liečbu Cushingovho syndrómu a ich cieľov.

Až do súčasnosti, Osilodtrostat je jediný liek schválený a zavedený na liečbu Cushingovej choroby. Bolo vyhlásené liek na ojedinelé ochorenia (Označenie pre ojedinelé ochorenia) FDA, tj na liečbu zriedkavých chorôb, s obmedzenou produkciou.

O Cushingovej chorobe

Cushingova choroba je zriedkavý stav (1 - 3 prípady na 1 milión obyvateľov ročne), ktorý sa vyznačuje hyperprodukciou hormónu ACTH v hypofýze. ACTH je centrálny posol, ktorý spôsobuje vylučovanie kortizolu nadobličkami, čo má následne dôležité účinky v niekoľkých tkanivách v tele. Najbežnejšie účinky zvýšenej patologickej kortizolémie sú:

• hypertenzia;
• obezita s axiálnou dispozíciou tukového tkaniva (tvárová, peri-cervikálna, kmeň a brucho);
• cukrovka typu 2;
• imunosupresia;
• strie usporiadané brušne a osovo:
• depresia a poruchy nálady;
• hirzutizmus (nadmerné ochlpenie na tvári, hrudníku, stehnách).

Príznaky a príznaky Cushingovej choroby/syndrómu - upravené podľa zdroja.

Cushingov syndróm je úplným klinickým obrazom týchto prejavov a možno ho nájsť v iných patologických stavoch, nielen v prípade Cushingovej choroby. Najčastejšie sa Cushingov syndróm vyskytuje po dlhodobej liečbe glukokortikoidmi.

---