Pankreatitída SpringerLink
Zhrnutie
Podľa klasifikácie z Marseille-Rím je chronická pankreatitída v súčasnosti definovaná ako nepretržité zápalové ochorenie, ktoré vedie k progresívnemu alebo trvalému zhoršeniu exokrinného a/alebo endokrinného systému. Morfologicky existuje nepravidelná skleroterapia orgánu s fokálnou, segmentovou alebo difúznou deštrukciou exokrinného tkaniva. Etiologické faktory sa pri tejto klasifikácii nezohľadňovali. V klasifikácii Marseille-Rím bola akútna pankreatitída definovaná „nie ako choroba, ale ako spektrum zápalových lézií“, ktorých závažnosť sa môže pohybovať od mierneho intersticiálneho edematózneho až po závažný hemoragicko-nekrotizujúci zápal. Väčšina účastníkov konferencie v Ríme sa zhodla na tom, že chronická pankreatitída je príčinou akútnej pankreatitídy, ale nie jej dôsledkom, a že akútna pankreatitída zriedka vedie k chronickému zápalu. Podľa tohto konceptu predstavuje akútna a chronická pankreatitída dve samostatné chorobné entity, ktoré sa zriedka zbiehajú.
22.1 Etiológia, klinický obraz a patogenéza
Genetické nálezy získané v posledných rokoch podporujú koncepciu, že nerovnováha proteáz a ich inhibítorov je nevyhnutná pre patogenézu pankreatitídy. Identifikácia mutácií katiónového trypsinogénu (PRSS1) u pacientov s hereditárnou pankreatitídou rozhodujúcim spôsobom ovplyvnila patofyziologické chápanie choroby. Zistenie mutácií SPINK1, CTRC, CFTR a PRSS1 u pacientov bez pankreatitídy v rodinnej anamnéze naznačuje, že idiopatická pankreatitída je tiež geneticky podmienená. Okrem genetických faktorov sú patogeneticky relevantné systémové a metabolické choroby, cystická fibróza, anatomické anomálie, žlčové kamene, trauma a infekcie.
definícia
Podľa klasifikácie Marseille-Rím je chronická pankreatitída v súčasnosti definovaná ako nepretržité zápalové ochorenie, čo vedie k progresívnemu alebo trvalému zhoršeniu exokrinných a/alebo endokrinných funkcií. Morfologicky existuje nepravidelná skleroterapia orgánu s fokálnou, segmentovou alebo difúznou deštrukciou exokrinného tkaniva. Etiologické faktory sa pri tejto klasifikácii nezohľadňovali. V klasifikácii Marseille-Rím bola akútna pankreatitída definovaná „nie ako choroba, ale ako spektrum zápalových lézií“, ktorých závažnosť sa môže pohybovať od mierneho intersticiálne-edematózneho až po závažný hemoragicko-nekrotizujúci zápal. Väčšina účastníkov konferencie v Ríme sa zhodla na tom, že chronická pankreatitída je príčinou akútnej pankreatitídy, ale nie jej dôsledkom, a že akútna pankreatitída zriedka vedie k chronickému zápalu. Podľa tohto konceptu predstavuje akútna a chronická pankreatitída dve samostatné chorobné entity, ktoré sa zriedka zbiehajú.
Súčasná definícia je však s klinickým prejavom dedičnej pankreatitídy nekompatibilné, pre ktoré sú charakteristické opakujúce sa záchvaty pankreatitídy začínajúce v detstve. Spočiatku nie sú žiadne známky funkčného alebo morfologického poškodenia pankreasu. V priebehu rokov sa však u mnohých pacientov s akútnou rekurentnou pankreatitídou vyvinula exokrinná alebo endokrinná porucha, ako aj zmeny chôdze a kalcifikácie. Akútnu a chronickú pankreatitídu treba chápať ako rôzne stupne dynamického chorobného procesu. Rôzne koncepty chronickej pankreatitídy v literatúre o pediatrii a internom lekárstve odrážajú skutočnosť, že pediatr je často konfrontovaný s počiatočným štádiom ochorenia a interný gastroenterológ s konečným štádiom. Existencia rovnakých genetických porúch pri rôznych formách akútnej a chronickej pankreatitídy tiež podporuje starú koncepciu, že existujú všetky medzistupne medzi akútnou a chronickou kalcifikujúcou pankreatitídou, ako to pôvodne predpokladali Comfort a kolegovia.
Epidemiológia
Nie sú k dispozícii žiadne epidemiologické údaje o výskyte a prevalencii akútnej a chronickej pankreatitídy v detstve. Výskyt akútnej pankreatitídy v dospelosti sa uvádza pre USA a Európu ako 5–50 a výskyt chronickej pankreatitídy ako 3,5–10 nových prípadov na 100 000 obyvateľov a rok. Avšak 70–80% akútnej aj chronickej pankreatitídy v dospelosti je žlčových kameňov alebo etyltoxických. Aj keď sú známe niektoré ďalšie dobre charakterizované faktory, ako sú metabolické poruchy, anatomické anomálie alebo trauma, asi 10 - 30% pacientov nemá príčinnú príčinu; táto forma pankreatitídy je známa ako idiopatická. Približne 5–10% pacientov je klasifikovaných ako dedičných na základe pozitívnej rodinnej anamnézy.
Pretože zneužívanie alkoholu v detstve nie je patogeneticky významné, nemožno použiť dostupné epidemiologické údaje. Podľa našich vlastných odhadov je pravdepodobný podiel takzvanej idiopatickej formy v Nemecku 20–40% a dedičná forma 10–20%. Medzi ďalšie bežné príčiny v detstve patria anatomické anomálie, trauma, sepsa alebo šok, cystická fibróza a chronické zápalové ochorenie čriev.
Patogenéza
Pred viac ako storočím Chiari vyslovila hypotézu, že pankreatitída je výsledkom samovoľného trávenia orgánu. Bunkové mechanizmy zostali dlho nevysvetlené. Predpokladá sa, že nadmerná aktivita trypsínu v pankreatickom parenchýme s následnou aktiváciou ďalších enzýmov je zodpovedná za zápalový proces. Genetické štúdie podporujú teóriu intrapankreatickej nerovnováhy medzi tráviacimi enzýmami a ich inhibítormi. Tráviaci enzým trypsín hrá kľúčovú úlohu v systéme pankreatickej proteázy. Serínová proteáza trypsín je schopná aktivovať tak seba, ako aj všetky ostatné proteolytické proenzýmy pankreasu. Pankreas syntetizuje a vylučuje trypsín ako neaktívny trypsinogén (zymogén). Trypsinogén sa v čreve premení iba na trypsín štiepením aktivačného peptidu pomocou enzýmu enteropeptidázy (enterokinázy). Malé množstvá trypsinogénu sa tiež konvertujú na aktívny trypsín v normálnom tkanive pankreasu autolýzou. Dva mechanizmy chránia pankreas pred nadmernou aktivitou trypsínu a trávením:
Na jednej strane je trypsín komplexovaný s inhibítorom serínovej proteázy, Kazal typu 1 (SPINK1). SPINK1, tiež známy ako pankreatický sekrečný inhibítor trypsínu (PSTI), je dôležitý intrapankreatický inhibítor trypsínu, ktorý inhibuje trypsín tvorením kovalentnej väzby medzi katalytickým serínom proteázy a lyzínom v reaktívnom centre SPINK1.
Model dedičnej pankreatitídy. AP aktivačný peptid; CFTR "regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy"; CTRC chymotrypsinogén C; Inhibítor serínovej proteázy SPINK1 Kazal typu 1
etiológia
Podľa najnovších zistení je významné percento idiopatickej pankreatitídy v detstve genetické. Ďalej sú idiopatické a dedičné formy zhrnuté ako primárna pankreatitída, aby sa odlíšili od sekundárnych foriem spôsobených metabolickými poruchami, noxami, anatomickými anomáliami alebo systémovými základnými chorobami.
Primárna pankreatitída
Klasická forma dedičnej pankreatitídy nadväzuje na autozomálne dominantné dedičstvo a po prvýkrát ho opísali v roku 1952 Comfort a Steinberg. Genetický lokus pre dedičnú pankreatitídu sa nedávno našiel na dlhom ramene chromozómu 7 (7q35). O niečo neskôr sa zistila mutácia v katiónovom trypsinogéne (PRSS1) identifikovaná ako príčina choroby. V piatich skúmaných rodinách sa zistila výmena arginín-histidín v polohe 122 proteínu (R122H). Odvtedy bolo opísaných niekoľko ďalších mutácií v géne PRSS1. Štúdie u pediatrických pacientov preukázali, že mutácie trypsinogénu je možné zistiť aj u pacientov bez pankreatitídy v rodinnej anamnéze. Predpokladá sa, že mutácie trypsinogénu vedú k zvýšenej autoaktivácii a v niektorých prípadoch k nižšiemu rozkladu aktívnych enzýmov v tkanive pankreasu.
Podľa posledných údajov sa mutácie karboxypeptidázy A1 zvyšujú, najmä u veľmi mladých pacientov (CPA1): Viac ako 10% pacientov, u ktorých sa rozvinie pankreatitída pred 10. rokom života, má mutácie CPA1, ktoré vedú k strate funkcie enzýmu. Prečo mutácie CPA1 predisponujú k pankreatitíde, je stále nejasné.
Bola opísaná súvislosť medzi genetickými zmenami v géne pre cystickú fibrózu („regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy“; CFTR) a idiopatickou chronickou pankreatitídou. Niekoľko štúdií preukázalo, že heterozygotní prenášači mutácie CFTR majú zvýšené riziko vzniku ochorenia. Gén CFTR kóduje chloridový kanál. Zmena viskozity pankreatickej šťavy a/alebo zmena hodnoty pH v dôsledku narušeného transportu iónov v heterozygotných nosičoch CFTR môže uprednostňovať auto-aktiváciu trypsinogénu, a tým rozvoj choroby. Prečo však u veľkej väčšiny heterozygotných prenášačov nevzniká pankreatitída, nie je v súčasnosti známe.
Menšie štúdie popisovali súvislosť medzi nedostatkom α1-antitrypsínu a mutáciami cytokeratínu-8 (KRT8) a chronickou pankreatitídou, ktorá sa však v následných štúdiách nepotvrdila.
Genetické štúdie z posledných rokov rozhodujúcim spôsobom zmenili chápanie dedičnej pankreatitídy. Po dlhú dobu sa dedičná pankreatitída považovala za zriedkavé ochorenie. Zistenie mutácií PRRS1, SPINK1, CTRC a CFTR u pacientov s takzvanou idiopatickou pankreatitídou však ukazuje, že dedičné prípady chronickej pankreatitídy sú oveľa bežnejšie, ako sa doteraz predpokladalo. Tieto objavy tiež spochybňujú rozdiel medzi „dedičnou“ a „idiopatickou“ pankreatitídou. Rôzne mutácie v rôznych génoch môžu viesť k odlišnému fenotypu a dedičnosti a dokonca aj rovnaká mutácia v géne môže mať rôzne následky v závislosti od individuálneho genetického pozadia a faktorov prostredia.
Primárna chronická pankreatitída je geneticky heterogénne ochorenie, ktoré v závislosti od chybných génov alebo základných mutácií sleduje autozomálne dominantné, autozomálne recesívne alebo komplexné dedičstvo.
Predpokladá sa, že defekty iných génov budú identifikované v budúcnosti, pretože zmeny v génoch PRSS1, SPINK1, CTRC, CPA1 a CFTR sa vyskytujú iba asi u 60% pacientov s primárnou chronickou pankreatitídou. Asociácia mutácií SPINK1 a CTRC s tropickou kalcifikovanou pankreatitídou a alkoholickou pankreatitídou ďalej stiera hranice medzi jednotlivými podtypmi pankreatitídy. Nasledujúce roky pravdepodobne ukážu, že medzi vplyvmi prostredia a početnými genetickými faktormi existujú veľmi zložité interakcie s plynulými prechodmi medzi jednotlivými podtypmi. Túto hypotézu podporuje pozorovanie mutácií SPINK1 u pacientov s metabolickými poruchami alebo anatomickými abnormalitami.