Pantoprazol - farmakologické údaje a použitie pri žalúdočných poruchách; Časopis Galenus
Inhibícia závisí od dávky a ovplyvňuje bazálnu aj kyselinou stimulovanú sekréciu. U väčšiny pacientov sa úľava od príznakov pálenia záhy a refluxu kyseliny dosiahne do týždňa. Pantoprazol znižuje kyslosť žalúdka, a tým zvyšuje hladinu gastrínu úmerne so znížením kyslosti. Zvýšenie hladín gastrínu je reverzibilné. Pretože sa pantoprazol viaže na enzým vzdialene od receptora, môže inhibovať sekréciu kyseliny chlorovodíkovej nezávisle od jej stimulácie inými látkami (acetylcholín, histamín, gastrín). Účinok je rovnaký, či sa účinná látka podáva perorálne alebo intravenózne.
Hladiny gastrínu nalačno sa zvyšujú s liečbou pantoprazolom. V prípade krátkodobého použitia nepresahujú hornú hranicu normálu. V prípade dlhodobej liečby sa hladiny gastrínu vo väčšine prípadov zdvojnásobia. K nadmernému rastu však dochádza iba v ojedinelých prípadoch. Počet špecifických endokrinných buniek (ECL) v žalúdku je len mierny až mierny a v dlhodobej liečbe je v malom počte prípadov jednoduchá hyperplázia adenomatoidom. Podľa doterajších štúdií však u ľudí nebola pozorovaná tvorba karcinoidných prekurzorov (atypická hyperplázia) alebo žalúdočných karcinoidov zistená pri pokusoch na zvieratách.
Štúdie liečby pantoprazolom
V retrospektívnej analýze 17 štúdií s 5960 pacientmi s gastroezofageálnym refluxom (GERD), ktorí boli liečení samotným 20 mg pantoprazolu, boli zodpovedajúcim spôsobom vyhodnotené príznaky spojené s refluxom kyseliny, ako je pálenie záhy a regurgitácia kyseliny. štandardizovanou metodikou. Jednou z podmienok pre vybrané štúdie bolo mať aspoň jeden registračný bod pre príznaky refluxu kyseliny každé 2 týždne. V týchto štúdiách bola diagnostika GERD založená na endoskopickom hodnotení, s výnimkou jednej štúdie, v ktorej bolo zaradenie pacientov založené iba na symptomatológii.
V týchto štúdiách sa percento pacientov, u ktorých došlo k úplnému zlepšeniu pálenia záhy po 7 dňoch, pohybovalo od 54,0% do 80,6% v skupine s pantoprazolom. Po 14 a 28 dňoch bola úplná úľava od pálenia záhy prítomná u 62,9% až 88,6%, respektíve 68,1% až 92,3% pacientov. Pre úplné zlepšenie regurgitácie kyseliny sa dosiahli podobné výsledky ako v prípade pálenia záhy. Po 7 dňoch sa percento pacientov, u ktorých bolo dosiahnuté úplné zastavenie regurgitácie kyseliny, pohybovalo medzi 61,5% a 84,4%, po 14 dňoch medzi 67,7% a 90,4% a po 28 dňoch medzi 75, 2% a 94,5%.
Doteraz sa preukázalo, že pantoprazol je lepší ako placebo a antagonisti histaminergných receptorov (ARH2) a nie nižší ako iné PPI. Miera zmiernenia príznakov refluxu kyseliny bola do značnej miery nezávislá od počiatočného štádia GERD.
Je indikovaný na krátkodobú liečbu príznakov gastroezofageálneho refluxu (napr. Pálenie záhy, regurgitácia kyseliny) u dospelých.
Kontraindikácietyl
Pantoprazol je kontraindikovaný v nasledujúcich prípadoch:
- precitlivenosť na účinnú látku
- súbežné podávanie s atazanavirom
Hlásené vedľajšie účinky môžu byť nasledujúce:
Menej časté: bolesť hlavy, závraty, hnačka, nevoľnosť/vracanie, nadúvanie, zápcha, xerostómia, bolesti brucha a nepohodlie, prechodná vyrážka/vyrážka/vyrážka, svrbenie, asténia, únava, nevoľnosť, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v sére. (transaminázy, γ-GT), poruchy spánku
Zriedkavé: poruchy videnia/rozmazané videnie, žihľavka, angioneurotický edém, artralgie, myalgie, hyperlipidémia a zvýšenie lipidov v sére (triglyceridy, cholesterol), zmeny hmotnosti, zvýšená telesná teplota, periférny edém, precitlivenosť, zvýšené sérum bilirubín, depresia.
Veľmi zriedkavé: trombocytopénia, leukopénia, dezorientácia.
Neznáme: intersticiálna nefritída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm, polymorfný erytém, fotocitlivosť, hyponatrémia, hepatocelulárne lézie, žltačka, hepatocelulárna nedostatočnosť, halucinácie, zmätenosť.
Pantoprazol môže znížiť absorpciu účinných látok, ktorých biologická dostupnosť závisí od pH žalúdka (napr. Ketokonazol).
Ukázalo sa, že súbežné podávanie atazanaviru 300 mg/ritonaviru 100 mg s omeprazolom (40 mg jedenkrát denne) alebo atazanaviru 400 mg s lansoprazolom (60 mg jednorazová dávka) zdravým dobrovoľníkom významne znižuje biologickú dostupnosť atazanaviru. Absorpcia atazanaviru závisí od pH. Preto sa pantoprazol nemá podávať súbežne s atazanavirom.
Biotransformácia. interakcietZískanie
Pantoprazol sa metabolizuje v pečeni enzýmovým systémom cytochrómu P450. Nie je možné vylúčiť interakciu pantoprazolu s inými látkami, ktoré sa metabolizujú rovnakým enzýmovým systémom. V špecifických testoch s karbamazepínom, kofeínom, diazepamom, diklofenakom, digoxínom, etanolom, glibenklamidom, metoprololom, naproxénom, nifedipínom, fenytoínom, piroxikamom, teofylínom a perorálnymi kontraceptívami obsahujúcimi levonorgestrel však neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie.
Aj keď sa v klinických farmakokinetických štúdiách nepozorovali žiadne interakcie počas súbežného podávania fenprokumónu alebo warfarínu, bolo hlásených niekoľko ojedinelých prípadov zmien v Medzinárodnej štandardnej správe (INR). Preto sa u pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami (napr. Fenprokumónom alebo warfarínom) odporúča sledovanie protrombínového/INR času po začatí, ukončení liečby alebo počas nepravidelného užívania pantoprazolu.
So súčasne podávanými antacidami nedošlo k žiadnym interakciám.
Farmakokinetika sa nemení po jednej alebo opakovaných dávkach. Pri dávkach od 10 do 80 mg je plazmatická kinetika pantoprazolu lineárna po perorálnom aj intravenóznom podaní.
Po perorálnom podaní sa pantoprazol úplne a rýchlo vstrebáva.
biologická dostupnosť absolútna hodnota získaná z tablety bola identifikovaná ako približne 77%. V priemere asi za 2,0 hodiny - 2,5 hodiny (tmax) po podaní jednorazovej perorálnej dávky 20 mg sa dosiahnu maximálne sérové koncentrácie (Cmax) približne 1-1,5 μg/ml a tieto hodnoty zostávajú konštantná po opakovaných dávkach. Súbežné požitie potravy nemá žiadny vplyv na biologickú dostupnosť (AUC = plocha pod krivkou alebo Cmax), ale zvyšuje variabilitu časového posunu.
Distribučný objem je približne 0,15 l/kg a väzba na sérové proteíny je približne 98%.
Klírens je asi 0,1 l/hod/kg a eliminačný polčas (t1/2) je asi 1 hodina. Vyskytlo sa niekoľko prípadov subjektov s oneskorenou elimináciou. Vzhľadom na špecifickú väzbu pantoprazolu na protónové pumpy parietálnych buniek eliminačný polčas nekorešponduje s oveľa dlhším trvaním účinku (inhibícia sekrécie kyseliny).
Pantoprazol sa metabolizuje takmer výlučne v pečeni. Eliminácia obličkami je hlavnou cestou vylučovania (približne 80%) metabolitov pantoprazolu; zvyšok sa vylučuje stolicou.
Hlavným metabolitom v sére aj v moči je desmetylpantoprazol, ktorý je konjugovaný so síranom. Plazmatický polčas hlavného metabolitu (približne 1,5 hodiny) nie je oveľa dlhší ako polčas pantoprazolu.
odporučiťzsmiať sa pacientovita s nedostatočnosťoutvoj obličkovýz, pečeňovékomplikované a vzrstnici
Ak sa pantoprazol používa u pacientov, neodporúča sa zníženie dávky s functtj obličkovéz postihnutýchz (vrátane pacientov na dialýze, ktorí odstraňujú iba zanedbateľné množstvo pantoprazolu). U zdravých jedincov je polčas pantoprazolu krátky. Aj keď má hlavný metabolit dlhší polčas v plazme (2 - 3 hodiny), vylučovanie je stále rýchle, a teda nedochádza k akumulácii.
Po podaní pantoprazolu pacientom s zlyhanietvoj pečeňovéz (Child-Pugh triedy A, B a C), hodnoty polčasu sa zvýšili na 3 - 7 hodín a hodnoty AUC sa zvýšili o faktor 3 - 6, zatiaľ čo Cmax sa v porovnaní so subjektmi zvýšila len mierne. zdravé, respektíve s faktorom 1,3.
Mierne zvýšenie AUC a Cmax pri starší dobrovoľníci v porovnaní s mladými jedincami neboli klinicky významné.
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
V štúdiách karcinogenity s trvaním 2 rokov u potkanov boli pozorované neuroendokrinné neoplazmy. Okrem toho v jednej zo štúdií boli v žalúdočnom funduse potkanov identifikované dlaždicové bunkové papilómy. Mechanizmus vedúci k tvorbe žalúdočných karcinoidov substituovanými benzimidazolmi bol starostlivo preskúmaný a dospelo sa k záveru, že ide o sekundárnu reakciu na výrazné zvýšenie sérových hladín gastrínu u potkanov počas chronickej liečby vysokými dávkami.
V 2-ročných štúdiách na hlodavcoch bol u potkanov pozorovaný zvýšený počet pečeňových nádorov (iba jedna štúdia na potkanoch) a u samíc myší bol interpretovaný ako dôsledok vysokej rýchlosti metabolizmu pantoprazolu v pečeni.
V skupine potkanov liečených najvyššou dávkou (200 mg/kg) v 2-ročnej štúdii bolo pozorované mierne zvýšenie neoplastických zmien štítnej žľazy. Výskyt týchto novotvarov je spojený so zmenami vyvolanými pantoprazolom pri rozklade tyroxínu v pečeni potkanov. Pretože terapeutická dávka u ľudí je nízka, neočakávajú sa žiadne nepriaznivé účinky na štítnu žľazu.
V štúdiách na zvieratách (potkany) pri dávke 5 mg/kg sa pre embryotoxicitu zistila takzvaná NOAEL (úroveň bez pozorovaných nežiaducich účinkov). Vyšetrenia nepreukázali žiadne príznaky poškodenia plodnosti alebo teratogénnych účinkov.
Penetrácia placentou bola skúmaná u potkanov a bolo preukázané, že sa zvyšuje s gestačným vekom. V dôsledku toho sa krátko pred narodením zvyšuje koncentrácia pantoprazolu u plodu.
1. Brúsky SW. Patogenéza a liečba porúch peptickej kyseliny: porovnanie inhibítorov protónovej pumpy s inými protivredovými látkami. Clin Ther 1996; 18: 2–34
2. Escourrou J, Deprez P, Saggioro A a kol. Udržiavacia liečba pantoprazolom 20 mg zabraňuje relapsu refluxnej ezofagitídy. Food Pharmacol Ther 1999; 13: 1481-91
3. Bardhan KD. Pantoprazol: nový inhibítor protónovej pumpy pri liečbe chorôb horného gastrointestinálneho traktu. Drugs of Today 1999; 35: 773-808
4. Gonzalez E, Gutierrez E, Galeano C a kol. Včasná liečba steroidmi zlepšuje obnovenie funkcie obličiek u pacientov s akútnou intersticiálnou nefritídou vyvolanou liekmi. Kidney International 2008; 73: 940-6
Autor: Assist univ. Dr. Carolina Negrei, rezidentná lekárka vo vnútornom lekárstve,
Katedra toxikológie, Farmaceutická fakulta, UMF „Carol Davila“, Bukurešť