PharmaWiki - Meulengrachtova choroba
Meulengrachtova choroba (synonymum: Gilbertov syndróm) sa prejavuje miernym zvýšením produktu bilirubínu na odbúranie hemu v krvi. Môže to viesť k zožltnutiu pokožky a očí a k nešpecifickým príznakom. S odhadovanými 3 až 10% bude pravdepodobne postihnutá veľká časť populácie. Príčinou je znížená aktivita enzýmu UGT1A1, ktorý katalyzuje glukuronidáciu a hrá kľúčovú úlohu pri vylučovaní bilirubínu. Zmenený metabolizmus môže viesť k nežiaducim účinkom pri užívaní niektorých liekov.
Ľudský organizmus má rôzne mechanizmy na metabolizáciu endogénnych a cudzích látok. Jedným z týchto mechanizmov je glukuronidácia, ktorá prebieha primárne v pečeni. Enzýmy z nadrodiny UDP-glukuronozyltransferáz (UGT) prenášajú molekulu kyseliny glukurónovej z kyseliny UDP-glukurónovej na substrát. Na príklade paracetamolu:
Ako substráty pre reakciu sú akceptované alkoholy, fenoly, karboxylové kyseliny, amíny a tioly. Okrem telu vlastných substrátov, ako sú bilirubín, žlčové kyseliny, tyroxín, steroidy a vitamíny, je glukuronidované aj veľa aktívnych farmaceutických zložiek. Účelom tejto metabolickej reakcie je deaktivovať substráty a dosiahnuť ich rozpustnosť vo vode, aby sa mohli lepšie eliminovať pečeňou a obličkami.
Meulengrachtova choroba (synonymum: Gilbertov syndróm) je mierna nekonjugovaná hyperbilirubinémia, ktorá sa vyskytuje u 3 až 10% populácie. Prejavuje sa zvýšenou hladinou bilirubínu v krvi a môže viesť k žltačke so zožltnutím kože a očí, čo môže byť pre postihnutých a ich rodiny pred diagnózou veľmi znepokojujúce.
Na rozdiel od závažného Crigler-Najjarovho syndrómu je Meulengrachtova choroba vo väčšine publikácií popisovaná ako benígna, bez príznakov a komplikácií. Syndróm je však spojený aj s mnohými nešpecifickými ťažkosťami, ako sú únava, rozrušené stavy, poruchy trávenia, bolesti hlavy a panvové bolesti, ktoré môžu zhoršiť kvalitu života postihnutých. V jednotlivých prípadoch to preto nemusí byť také neškodné, ako sa všeobecne predpokladá. Nevieme, ako dobre je vedecky dokázané spojenie medzi týmito príznakmi a chorobou.
Príčinou Gilbertovho syndrómu je znížená enzýmová aktivita UDP-glukuronozyltransferázy UGT1A1. To vedie k neadekvátnej glukuronidácii produktu rozpadu hemu bilirubínu a k zníženiu vylučovania žlčou. Výsledkom je zvýšená hladina bilirubínu v krvi a v niektorých prípadoch žltačka. To zvyšuje nekonjugovaný (takzvaný nepriamy) bilirubín. UGT1A1 je jediný izoenzým, ktorý konjuguje bilirubín.
Hladiny bilirubínu sa môžu zvyšovať počas hladovania, fyzickej aktivity, stresu, chorôb a menštruácie, čo zhoršuje žltačku. Bilirubín je produkt rozkladu hemu, ktorý sa produkuje hlavne pri odbúravaní červených krviniek. Myoglobín vo svaloch a niektoré enzýmy obsahujú aj hem.
Hlbšou príčinou syndrómu sú varianty génu UGT1A1. Najznámejší je variant UGT1A1 * 28, v ktorom sú do promótora vložené ďalšie dva nukleotidy TA. To vedie k zníženiu transkripcie o 70%. Okrem toho môžu hrať úlohu aj ďalšie genetické alebo získané faktory.
Najdôležitejším diagnostickým kritériom je zvýšená hladina bilirubínu v sére, ktorá sa často zistí náhodou počas krvného testu. Mnoho ochorení pečene môže spôsobiť žltačku a pri diagnostike je potrebné ich vylúčiť.
Pretože farmaceutické účinné látky sú tiež konjugované a inaktivované prostredníctvom UGT1A1, je potrebné očakávať zvýšené plazmatické koncentrácie, ak je degradácia inhibovaná. Ak je to dôležitá metabolická cesta, môže to mať nežiaduce účinky. Fenomén ešte nebol adekvátne vyšetrený.
Podľa informácií o lieku je paracetamol kontraindikovaný pri Gilbertovom syndróme, pretože by sa mohla zvýšiť nedostatočná glukuronidácia pečeňovo toxického metabolitu NAPQI. Klinický význam je však kontroverzný.
Na druhej strane je pomerne nesporné, že toxicita cytostatika a proliečiva irinotekánu sa zvyšuje u pacientov s Gilbertovým syndrómom, pretože hlavný metabolit SN-38 je glukuronidovaný na atoxické metabolity. Dávka by sa mala znížiť a mal by sa sledovať krvný obraz. Irinotekan je schválený na liečbu metastatického karcinómu hrubého čreva.
Účinné látky, ktoré nie sú inaktivované glukuronidáciou, ale skôr sú aktivované, sú zriedkavé. V takom prípade možno teoreticky očakávať oslabenie účinku, pretože aktívny metabolit nie je dostatočne tvorený.
Pretože mutagénne xenobiotiká sú tiež detoxikované glukuronidáciou, existuje možnosť, že im bude organizmus viac vystavený.
Nakoniec sa ukázalo, že účinné látky, ktoré inhibujú UGT1A1 vo svojej aktivite, ako sú inhibítory HIV proteázy atazanavir a indinavir, môžu zosilňovať alebo dokonca spúšťať hyperbilirubinémiu.
Terapia zvyčajne nie je predpísaná, pretože stav sa považuje za benígny. Uvedené spúšťače (pôst, šport, stres) je možné do istej miery ovplyvniť.
Na liečenie sa môžu použiť induktory enzýmov. Pravidelná dávka fenobarbitalu znižuje hyperbilirubinémiu (denná dávka 50 - 150 mg, mimo označenia). Môže byť tiež vhodný rifampicín, ktorý sa úspešne použil v malej štúdii u dvoch pacientov. Pri oboch účinných látkach sa však musia počítať s nežiaducimi účinkami, ktoré sa predpisujú zriedka. Oba sú účinné, len pokiaľ sú požité. Podľa nášho názoru majú tieto látky príliš veľa nežiaducich účinkov, ktoré je potrebné brať do úvahy pri liečbe.
Flavonoid chryzín (5,7-dihydroxyflavón) môže indukovať UGT1A1 in vitro, ale jeho význam in vivo je kontroverzný. Chrysin sa údajne nachádza v bylinách mučenky a v niektorých krajinách sa predáva ako doplnok výživy.
V zásade by malo byť možné vyvolať UGT1A1 selektívne syntetickou účinnou látkou alebo prírodnou látkou, a tak znížiť hyperbilirubinémiu s menšími nežiaducimi účinkami. Takýto liek v tejto indikácii ešte nie je na trhu.
Gilbert a Lereboullet opísali tento jav v roku 1901 a Meulengracht opäť v roku 1939. V nemeckej literatúre sa často označuje ako Meulengrachtova choroba, zatiaľ čo v anglicky hovoriacej literatúre sa nazýva Gilbertov syndróm.
Konflikt záujmov: žiadny/nezávislý. Autor nemá žiadne vzťahy s výrobcami a nepodieľa sa na predaji uvedených výrobkov.
Naša online poradenská služba PharmaWiki Answers rád odpovie na vaše otázky týkajúce sa liekov.
Podporte PharmaWiki darom!