Použitie kyseliny etakrynovej na liečbu porúch citlivosti na potraviny - ZEDIRA GMBH
1. Použitie kyseliny etakrynovej so vzorcom, ako aj farmakologicky prijateľných solí alebo hydrátov kyseliny etakrynovej na liečenie porúch citlivosti na potraviny, potravinových intolerancií a kožných chorôb.
2. Použitie podľa nároku 1, kde porucha citlivosti na jedlo, potravinová intolerancia a/alebo kožné ochorenie sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z celiakie, intolerancie fruktózy, citlivosti na obilné proteíny, intolerancie laktózy, histamínovej intolerancie, urtikárie, angioedému, dermatitis herpetiformis, psoriázy a morbus, vitil Duhring.
Vynález sa týka použitia kyseliny etakrynovej na profylaxiu a liečenie potravinových intolerancií a porúch citlivosti na potraviny a kožných chorôb, najmä celiakie.
Kyselina etakrynová (kyselina 2- [2,3-dichlór-4- (2-metylidénbuanoyl) fenoxy] octová) je slučková diaretová, ktorá bola vyvinutá spoločnosťou Merck & Co pod obchodným názvom Edecrin®. Kyselina etakrynová podporuje rýchle vylučovanie vody inhibíciou spätného vychytávania sodíka. Kyselina etakrynová je obzvlášť vhodná na liečbu hromadenia tekutín v tkanive, ktoré nemožno liečiť inými diuretikami a používa sa tiež na liečbu vysokého krvného tlaku.
Pod pojmom poruchy potravinovej citlivosti alebo potravinová intolerancia sa rozumie široké spektrum negatívnych fyziologických reakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť v súvislosti s jedlom a požívaním mnohých jedál.
Často sa tieto negatívne fyziologické reakcie spojené s potravinami, nápojmi, prísadami do potravín alebo zlúčeninami v potravinách vyskytujú a spôsobujú príznaky v jednom alebo viacerých orgánoch. Tieto nealergické poruchy citlivosti na jedlo sú abnormálnou fyziologickou odpoveďou tela a je zvyčajne ťažké určiť pôvodcu, pretože reakcie sú často oneskorené, závislé od dávky a väčšina zlúčenín sa nachádza v širokej škále potravín. Musí sa to líšiť od potravinových alergií, ktoré si vyžadujú prítomnosť IgE protilátok proti tejto potravine.
Poruchy citlivosti na jedlo môžu vzniknúť v dôsledku rôznych mechanizmov. Môžu to byť dôsledkom nedostatku určitých chemikálií alebo enzýmov potrebných na strávenie potravy, napríklad: B. pri dedičnej intolerancii fruktózy. Môže to byť tiež spôsobené neschopnosťou tela vstrebávať živiny, ako je to v prípade malabsorpcie fruktózy. Poruchy citlivosti môžu vzniknúť aj proti prirodzene sa vyskytujúcim chemikáliám v potravinách alebo liečivým prípravkom z rastlín, ako sú napr B. proti salicylátu. Porucha potravinovej citlivosti alebo intolerancia môže byť nakoniec tiež výsledkom imunitnej reakcie sprostredkovanej nie IgE.
Reakcie na potraviny alebo potravinové prísady môžu mať farmakologickú alebo metabolickú povahu a zahŕňajú gastrointestinálne reakcie. Metabolické reakcie na jedlo zahŕňajú dedičné alebo získané metabolické poruchy, ako sú: B. pri cukrovke, nedostatku laktázy, fenylketonúrii a favizmu. Farmakologické reakcie sú všeobecne zamerané proti chemickým látkam s nízkou molekulovou hmotnosťou, buď k prírodným zlúčeninám, ako sú salicyláty a amíny, alebo ako prísady, ako sú konzervačné látky, farbivá, emulgátory a látky zvyšujúce chuť. Tieto chemikálie sú schopné u citlivých osôb spôsobiť biochemické vedľajšie účinky (účinky podobné drogám). Gastrointestinálne reakcie sú často charakterizované malabsorpciou alebo inými abnormalitami gastrointestinálneho traktu. Imunitné reakcie na jedlo sú väčšinou imunoglobulíny, ktoré nepochádzajú z rodiny IgE a rozpoznávajú určité potraviny ako cudzie telesá. Tiež sú známe reakcie na toxíny, ktoré sú buď prirodzene obsiahnuté v potravinách, alebo z. B. sa uvoľňujú baktériami z potravy.
Poruchy citlivosti na jedlo sú často sprevádzané ďalšími príznakmi a chorobami, ktoré primárne postihujú pokožku, dýchacie cesty, gastrointestinálny trakt (GIT), a to jednotlivo alebo v kombinácii. Na pokožke sa môžu vyskytnúť vyrážky, žihľavka, angioedém, dermatitída a ekzém. Medzi respiračné príznaky patrí upchatie nosa, upchatie dutín, podráždenie hrdla, astma a kašeľ. Medzi gastrointestinálne príznaky patria vredy v ústach, brušné kŕče, nevoľnosť, plyn, občasná hnačka, zápcha, syndróm dráždivého čreva a anafylaxia.
Väčšina porúch citlivosti na jedlo sa lieči ťažko a vyžaduje si od postihnutých veľkú disciplínu v stravovacích návykoch. Existuje teda veľká potreba farmaceuticky aktívnych látok, ktoré by umožňovali účinné liečenie porúch citlivosti na potraviny a kožných chorôb.
Predložený vynález si preto kladie za cieľ poskytnúť farmaceuticky účinné látky, ktoré sa môžu použiť na profylaxiu a liečenie porúch citlivosti na potraviny, potravinových intolerancií a kožných chorôb.
Tento problém je vyriešený technickým vysvetlením nezávislých patentových nárokov. Ďalšie výhodné uskutočnenia, aspekty a podrobnosti vynálezu vyplývajú zo závislých nárokov, opisu a príkladov.
Prekvapivo sa ukázalo, že kyselina etakrynová a jej soli a/alebo hydráty sú zvlášť vhodné na profylaxiu a/alebo liečenie porúch citlivosti na potraviny, potravinových intolerancií a kožných chorôb.
Výhodné je tiež použitie kyseliny etakrynovej so vzorcom na výrobu liečiva na profylaxiu a/alebo liečenie porúch citlivosti na jedlo a kožných chorôb.
Kyselina etakrynová sa môže tiež podávať vo forme farmakologicky aktívnej soli. Medzi vhodné príklady solí kyseliny etakrynovej patria soli alkalických kovov, ako je sodná soľ, draselná soľ, lítna soľ, horečnatá soľ, vápenatá soľ alebo alkylamóniové soli.
Poruchy citlivosti na potraviny a intolerancie potravy sa prednostne liečia kyselinou etakrynovou, ktorá patrí do skupiny pozostávajúcej z intolerancie fruktózy, citlivosti na obilné bielkoviny, intolerancie laktózy, celiakie a histamínovej intolerancie.
Kožné ochorenia, ktoré patria do skupiny pozostávajúcej z urtikárie (žihľavky), angioedému, dermatitis herpetiformis, psoriázy, vitiliga a Duhringovej choroby, sa výhodne liečia kyselinou etakrynovou.
Liečba kyselinou etakrynovou zvlášť zmierňuje závažnosť príznakov, ako sú únava, chronické hnačky, malabsorpcia živín, strata hmotnosti, plynatosť, anémia, abnormálne objemné, penivé a tiež mastné stolice, nafúknuté brucho a chudé ruky a nohy. Zvracanie, strata chuti do jedla, bolesti brucha, náladovosť, únava, bledosť, nedostatok železa, svrbiace pľuzgiere na koži, ochabnuté svaly, bolesti kostí a svalov, spomalený rast a/alebo strata hmotnosti.
Termín "liečba", ako je používaný v predloženom vynáleze, zahrnuje tak prevenciu chorôb, ako aj liečbu už existujúcich stavov. Liečba prebiehajúcej choroby na stabilizáciu alebo zlepšenie klinických symptómov pacienta je kritickým aspektom predloženého vynálezu. Takéto ošetrenie sa účelne uskutočňuje pred stratou funkcie v postihnutých tkanivách, čo znamená, že profylaxia má veľký význam. Dôkazy o terapeutickom účinku možno vidieť v každom znížení závažnosti ochorenia. Ďalšou indikáciou je prítomnosť prozápalových cytokínov a T buniek.
Poruchu potravinovej citlivosti alebo potravinovú intoleranciu charakterizuje skutočnosť, že telo reaguje na proteíny, peptidy, aminokyseliny, cukry, sacharidy, polysacharidy a/alebo proteíny, ktoré môžu vyvolať imunologickú, zápalovú a/alebo alergickú reakciu. Takéto proteíny, peptidy, aminokyseliny, cukry, sacharidy, polysacharidy a/alebo proteíny nespôsobujú u zdravých ľudí reakcie tohto druhu. Patria sem všetky proteíny, peptidy, aminokyseliny, cukry, sacharidy, polysacharidy a/alebo proteíny, ktoré sa vyskytujú prirodzene alebo prostredníctvom prísad v potravinách. Prirodzená forma proteínov, peptidov, aminokyselín a/alebo proteínov už môže spôsobiť vyššie uvedené reakcie alebo sa môže do formy previesť iba zmenami/úpravami v tele alebo mimo neho, čo potom stimuluje imunologickú, zápalovú a/alebo alergickú reakciu. spúšťa. Konverzia tiež zahrnuje pridanie ďalších skupín, tvorbu komplexov, najmä s protilátkami a napr. B. byť vykonané enzymaticky.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečenie cicavcov - najmä ľudí -, avšak zlúčeniny podľa vynálezu je možné používať aj na veterinárne účely. Patria sem najmä domestikované zvieratá, okrem iného aj mačky, psy a kone.
Kyselina etakrynová sa výhodne používa vo forme svojich farmaceutických prostriedkov. Ďalej sú opísané farmaceutické kompozície, ktoré boli pripravené s použitím kyseliny etakrynovej alebo jej soli.
Okrem kyseliny etakrynovej obsahujú farmaceutické prostriedky farmakologicky prijateľný nosič, pomocnú látku a/alebo najmenej jedno rozpúšťadlo.
Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme transdermálnych aplikačných systémov (náplasti, filmy), kvapiek, perorálnych sprejov, nosových sprejov, piluliek, tabliet, filmových tabliet, vrstvových tabliet, čapíkov, gélov, mastí, sirupov, inhalovateľných práškov, granúl, čapíkov, emulzií, disperzií, mikrokapsúl, kapsúl., Pripravujú sa a podávajú práškové alebo injekčné roztoky. Ďalej farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujú formulácie, ako sú vrstvové tablety na riadené a/alebo kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky, ako aj mikrozapuzdrenia a lipozomálne formulácie ako špeciálna aplikačná forma.
Takéto formulácie sú vhodné, okrem iného, na inhaláciu alebo na intravenózne, intraperitoneálne, intramuskulárne, subkutánne, mukokutánne, orálne, rektálne, transdermálne, topické, bukálne, intradermálne, intragastrické, intrakutánne, intranazálne, intrabukálne, perkutánne alebo sublinguálne podávanie.
Ako farmakologicky prijateľné nosiče sa môžu použiť napríklad laktóza, škrob, sorbitol, sacharóza, celulóza, stearan horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mastenec, manitol, etylalkohol a podobne. Prášok a tablety môžu pozostávať z 5 až 95% takéhoto nosiča.
Ako spojivá sa môžu tiež použiť škrob, želatína, prírodné cukry, prírodné aj syntetické gumy, ako je arabská guma alebo guarová guma, alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol a vosky. Ako lubrikanty môžu slúžiť kyselina boritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobne.
Ďalej môžu byť do farmaceutických kompozícií pridané dezintegračné látky, farbivá, príchute a/alebo spojivá.
Kvapalné formulácie zahŕňajú roztoky, suspenzie, spreje a emulzie. Napríklad injekčné roztoky na báze vody alebo na parenterálne injekcie na báze vody a propylénglykolu.
Na výrobu čapíkov sa výhodne používajú nízkotaviteľné vosky, estery mastných kyselín a glyceridy.
Kapsuly sú vyrobené napríklad z metylcelulózy, polyvinylalkoholu alebo denaturovanej želatíny alebo škrobu.
Ako dezintegračné látky je možné použiť škrob, sodnú soľ karboxymetylškrobu, prírodné a syntetické gumy, ako je napríklad guma zo svätojánskeho chleba, karaya, guar, tragant a agar, a deriváty celulózy, ako je metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, mikrokryštalická celulóza a algináty, hlinky a bentonity. Tieto zložky sa môžu použiť v množstvách od 2 do 30% hmotnostných.
Ako spojivá môžu slúžiť cukor, škrob vyrobený z obilia, ryže alebo zemiakov, prírodné gumy ako arabská guma, želatína, tragant, kyselina algínová, alginát sodný, alginát vápenatý amónny, metylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón a anorganické zlúčeniny, ako napríklad hliník horečnatý. - Pridajú sa kremičitany. Spojivá môžu byť pridané v množstvách od 1 do 30% hmotnostných.
Ako lubrikanty sa môžu použiť stearáty, ako je stearan horečnatý, stearát vápenatý, stearát draselný, kyselina stearová, vysokotaviteľné vosky a lubrikanty rozpustné vo vode, ako je chlorid sodný, benzoát sodný, octan sodný, oleát sodný, polyetylénglykol a aminokyseliny, ako je leucín. Takéto mazivá môžu byť použité v množstvách od 0,05 do 15% hmotnostných.
Kyselina etakrynová je teda užitočná na výrobu farmaceutických formulácií na liečenie porúch citlivosti na potraviny a kožných chorôb.
Výhodné dávky sú menšie ako dávky používané pri diuréze. Môžu to byť dávky, ktoré sú nižšie ako asi 0,5 mg na kg telesnej hmotnosti. Obzvlášť vhodné sú dávky 25 mg na kg telesnej hmotnosti alebo menej. Vyššie dávky vedú k strate tekutín a elektrolytov. Výhodné sú aj formulácie odolné voči žalúdočnej šťave, ktoré uvoľňujú účinnú látku na začiatku tenkého čreva. Priemernému odborníkovi v odbore bude zrejmé, že dávka musí byť nastavená individuálne pre každého pacienta.
Príklady Príklad 1: Prípadové štúdie, pacient 1:
42 rokov, na liečbu pečeňového edému so súčasnou celiakiou. Diagnóza celiakie bola stanovená pred 2 rokmi a potvrdená sérologicky (protilátky proti deamidovanému gliadínu a autoprotilátky proti tkanivovej transglutamináze). Biopsia odhalila atrofiu klkov.
Pacient tvrdí, že nedrží úplne bezlepkovú diétu a sťažuje sa na kŕčovité bolesti brucha a vodnaté stolice.
Liečba: Počas 3 mesiacov edém pečene kyselinou etakrynovou perorálne 2 tablety 50 mg denne, čo zodpovedá dávke asi 1,4 mg/kg.
- Subjektívny pacient: Okrem dehydratácie, napriek dôsledným stravovacím návykom, badateľné zlepšenie pohody, najmä ťažkosti v črevnej oblasti.
- Laboratórna chémia: Sérológia znižujúca titer protilátok.
- Histologicky: žiadne nálezy z biopsie tenkého čreva.
60 rokov, na liečbu edému so súčasnou celiakiou. Sérologicky potvrdená diagnóza bola stanovená pred 15 rokmi (protilátky proti gliadínu) a je potvrdená biopsiou.
Pacient tvrdí, že dodržiava bezlepkovú diétu, ale subjektívne sa sťažuje na bolesti brucha, časté hnačky, je štíhly a nemá vedenie vozidla.
Krvný obraz: priamo, ale zreteľne rozpoznateľný, mierna anémia:
Erytrocyty: 3,1 [milión/dL] Norma: 3,5–4,5 [milión/dL]
Hemoglobín: 11 [g/dl] Norma: 13-14 [g/l]
Hematokrit: 30 [%] Norma: 37–52 [%]
MCV: 78 [fl] Norma: 83–97 [fl]
(Priemerný jednotlivý objem erytrocytov)
Železo v sére: 30 [μg/dl] Norma: 60–110 [μg/dl]
Liečba: edém s kyselinou etakrynovou perorálne 3 tablety po 25 mg denne, čo zodpovedá dávke asi 1,1 mg/kg.
Podľa samotného pacienta dodržiava predpísanú stravu
- Subjektívny pacient: Zvyšovanie zlepšenia celkovej pohody. Prírastok hmotnosti počas liečby 5 kg; Získavanie kvality života.
- Laboratórna chémia: zákonné právo; významné zvýšenie sérového železa na 100 μg/dl
- Histologicky: žiadne nálezy z biopsie tenkého čreva
Dve predložené štúdie jasne preukazujú účinnosť aplikovanej kyseliny etakryovej subjektívne aj klinicky a objektívne. Obaja pacienti subjektívne uvádzajú, že sú bez bolesti. Klinicky, histologicky a objektívne možno u oboch pacientov po liečbe vidieť jasné až úplné vyliečenie atrofických klkov tenkého čreva.
Záver: Aplikované dávky 1,1 až 1,4 mg/kg telesnej hmotnosti, rozdelené na 2 až 3 aplikácie denne, majú okrem diuretického účinku prekvapivo pozitívny vplyv na celiakiu.