Primárna a sekundárna hyperoxalúria
Primárna hyperoxalúria
Primárna hyperoxalúria nastáva endogénnou nadprodukciou kyseliny šťaveľovej v porovnaní s sekundárna hyperoxalúria, kvôli črevnej absorpcii alebo zvýšenému príjmu oxalátov. Primárna hyperoxalúria je výzvou pre nefrológa, najmä liečba terminálneho štádia ochorenia obličiek. Štúdia primárnej hyperoxalúrie sprostredkovala pochopenie procesu tvorby nefrokalcinózy a urolitiázy.
Epidemiológia a prognóza
Pretože sa diagnostika oneskoruje, výskyt primárnej hyperoxalúrie sa podceňuje. Výskyt primárnej hyperoxalúrie je 1/60 000 - 120 000. stav je bežnejší v Tunisku, kde predstavuje 13% pediatrických príčin konečného štádia ochorenia obličiek v porovnaní so Severnou Amerikou (50 ml/min môže zostať pri zachovaní funkcie obličiek niekoľko rokov, ale funkcia obličiek sa môže rýchlo zhoršiť a nezvratné v prípade dehydratácie, upchatia moču, nedodržiavania predpisov.
patogenézy
Primárna hyperoxalúria je autozomálne recesívny stav spôsobený a porucha metabolizmu glyoxylátu ktorý je generovaný nízkou alebo neprítomnou aktivitou peroxizomálneho pečeňového enzýmu, alanín/glyoxylát aminotransferázy (AGT). Tým sa zvyšuje vylučovanie oxalátu a najmä glykolátu močom. Nedostatok AGT v primárnej hyperoxalúrii je zodpovedný za detoxikačnú poruchu glyoxylátu vo vnútri peroxizómov. Takže namiesto transaminácie na glycín sa glyoxylát oxiduje na oxalát a/alebo redukuje na glykolát, čo indukuje zvýšené vylučovanie oxalátu a glykolátu močom. Gén, ktorý kóduje AGT, AGTX, sa nachádza na chromozóme 2q37. 3 pozostávajúci z 11 exónov. Bolo identifikovaných viac ako 30 mutácií.
Pri primárnej hyperoxalúrii sa zvyšuje koncentrácia oxalátu vápenatého CaOx v moči, čo je priaznivý stav pre tvorbu obličkových kameňov a medulárnu nefrokalcinózu. Oxalát má nepriaznivé účinky na obličkové tubulárne bunky podobné tým, ktoré vyvoláva oxidačný stres. Oxalát podporuje tvorbu voľné radikály ktoré majú deštruktívne účinky na bunku a prispievajú k zhoršeniu funkcie obličiek významnejšie ako iné ochorenia obličiek, ktoré progredujú do nefrokalcinózy. Okrem toho zvýšené plazmatické hladiny oxalátov a primárna nedostatočnosť spôsobená primárnou hyperoxalúriou majú systémové toxické účinky na orgány a tkanivá.
U pacientov s primárnou hyperoxalúriou sú plazmatické koncentrácie oxalátu vápenatého aj oxalátu zvýšené v porovnaní so zdravými jedincami. Oba parametre sa zvyšujú súčasne a nepriamo úmerne s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (parameter na hodnotenie funkcie obličiek). Šťavelan vápenatý sa ukladá vo forme depozitov, u týchto pacientov sa pred vznikom štádia chronického zlyhania obličiek vyskytujú na systémovej úrovni usadeniny šťavelanu vápenatého.
Kyselina šťaveľová je produktom katabolizmu, ktorý sa za podmienok zvýšenej syntézy ukladá v orgánoch vo forme oxalátových kryštálov vrátane obličiek. Oxalát sa dostáva do moču dvoma mechanizmami: glomerulárnou filtráciou a pasívnou a aktívnou tubulárnou sekréciou. Na úrovni proximálnych skrútených skúmaviek sprostredkujú aniónové výmenné proteíny transcelulárne vylučovanie oxalátu. Rodina aniónovo-výmenných proteínov SLC26 sprostredkováva sekréciu oxalátu v moči výmenou za chlór.
Usadzuje sa oxalátové kryštály v obličkách difúzna nefrokalcinóza čo môže spôsobiť zlyhanie obličiek. Za fyziologických podmienok oxalát pochádza z endogénnych procesov katabolizmu a z absorpcie v čreve a je úplne vylučovaný obličkami. Za podmienok vysokej koncentrácie v sére sa vylučuje obličkami a spôsobuje hyperoxalúriu, ktorá je priaznivým stavom pre obličkové kamene a nefrokalcinózu. Nefrokalcinóza je prevažne medulárna pri hyperoxalúrii typu I aj typu II.
nefrokalcinóza sa vyskytuje v súvislosti so zvýšenou koncentráciou vápnika a oxalátových iónov v moči, ktoré tvoria kryštály oxalátu vápenatého. Tieto kryštály sa v prípade výraznej hyperoxalúrie vyzrážajú intratubulárne a pri miernej hyperoxalúrii sa oxalát vápenatý viaže na kryštály fosforečnanu vápenatého. Kryštály oxalátu vápenatého spôsobujú intraluminálnu reakciu, pri ktorej sú priťahované zápalové bunky a stimuluje sa proliferácia urotelu, čo generuje pohyby, pri ktorých kryštály prechádzajú do interstícia.
Veľké kryštály môžu spôsobiť obštrukciu a tubulárne poškodenie prostredníctvom nefrolitiázy a nefrokalcinózy.
Pri poškodení funkcie obličiek dochádza k zadržiavaniu oxalátov pri tvorbe obličkové a extrarenálne usadeniny oxalátu vápenatého.
príznaky a symptómy
Opakovaná urolitiáza a nefrokalcinóza sú zodpovedné za príznaky. Polovica pacientov má príznaky vo veku do 5 rokov. Aj keď ide o genetický stav, jeho klinická závažnosť nie je spojená s mutáciou alebo stupňom reziduálnej funkcie AGT.
Niektorí pacienti majú od detstva zlyhanie obličiek, iní majú v dospelosti nefretickú koliku a vylučovanie kameňov bez zmeny funkcie obličiek. Rodinný skríning odhalil pacientov, u ktorých príznaky chýbajú a taktiež nevykazujú nefrokalcinózu alebo urolitiázu. Dokonca aj členovia tej istej rodiny s klinicky identickými mutáciami majú rôzne fenotypy.
Pri primárnej malígnej hyperoxalúrii sa príznaky môžu prejaviť od 4 mesiacov, deti s triádou:
- poruchy rastu
- závažná metabolická acidóza
- anémia,
Systémová oxalóza
Oxalát sa ukladá systémovo, keď plazmatická koncentrácia prekročí hodnoty> 30 μM, čo je jav, ktorý sa vyskytuje pri zlyhaní obličiek v počiatočnom štádiu. Oxalát sa ukladá vo všetkých orgánoch a tkanivách okrem pečene, čo vedie k dôležitým komplikáciám, ktorým je potrebné čo najviac predchádzať. Kosť je orgán s najdôležitejšími usadeninami šťavelanu vápenatého. Šťavelan vápenatý sa ukladá v kosti v konečnom štádiu ochorenia obličiek sú vyššie (15 - 910 μmol oxalátu/g kostného tkaniva) v porovnaní so zdravými jedincami (2 - 9 μmol/g). Charakteristické rádiografické lézie sú metafýzové rádiodenzné pásy a difúzna demineralizácia a histologicky existujú intraoseálne trsy oxalátu vápenatého a granulómy, ktoré nahrádzajú kostnú dreň.
Klinickými prejavmi oxalickej osteopatie sú bolesť, spontánne zlomeniny a anémia rezistentná na erytropoetín. Vklady sietnice Šťavelan vápenatý môže byť dokonca prvým príznakom systémovej oxalózy. Skladuje sa aj šťavelan vápenatý uprostred tepien (spôsobuje ischémiu a gangrénu), v systéme periférne nervy (spôsobujúca neuropatiu), intramyokardu (vedúce k atrioventrikulárnym blokom), v štítnej žľaze a koži (ivedo reticularis).
Diagnostické
Pri primárnej hyperoxalúrii typu I a II je diagnóza stanovená na základe zvýšené vylučovanie oxalátu močom (> 1 mmol/1,73 m2 BSA/deň, normálna hodnota je 16 rokov, 40 mmol/mol.
Ďalšiu etapu diagnostiky predstavuje dávkovanie oxalátu v moči po dobu 24 hodín. U všetkých pacientov s primárnou hyperoxalúriou sa zvyšuje vylučovanie glykolátu močom a u pacientov so sekundárnou hyperoxalúriou sa zvyšuje vylučovanie kyseliny 1-glycerínovej močom.
Deň pred odberom moču na meranie hladiny oxalátu v moči by malo vyhýbajte sa strave bohatej na oxaláty: špenát, šťava z rebarbory, aby sa nezískali falošne pozitívne výsledky.
Hodnota oxalátu v moči môže byť pri zlyhaní obličiek falošne negatívna (nízka) v dôsledku nemožnosti liečby s retenciou v systémovom obehu a tvorbou usadenín oxalátu vápenatého. V tejto situácii je to nevyhnutné stanovenie oxalátu v plazme (normálna hodnota je 0,5 - 0,7 μmol/l). Zvýšenie plazmatických hladín oxalátov je nepriamo úmerné zníženiu rýchlosti glomerulárneho filtrátu, ktoré je vyššie u pacientov s primárnou hyperoxalúriou.
V prípade terminálneho štádia ochorenia obličiek sú plazmatické hodnoty oxalátu pri primárnej hyperoxalúrii oveľa vyššie (> 80 μmol/l) v porovnaní s hodnotami pri sekundárnej hyperoxalúrii (40 ml/min). Niekoľko pacientov s primárnou hyperoxalúriou bolo teda liečených priaznivými výsledkami.
Sekundárna hyperoxalúria
Je to zriedkavý stav, ktorý je často nedostatočne diagnostikovaný. Klinické prejavy sú menej závažné ako pri primárnej hyperoxalúrii vyvolanej hlavne urolitiázou. Nefrokalcinóza je zriedkavá iba u 12% pacientov. Súčasne sú systémové prejavy zriedkavé. Priemerný vek nástupu je 15 rokov. Môže dôjsť k zlyhaniu obličiek, ale u detí nebolo diagnostikované.
Pri absencii črevných baktérií, ktoré degradujú oxalát, sa môže vyskytnúť sekundárna hyperoxalúria: Oxalobacter formigenes, enterococcus faecali, Eubacterium lentum. Oxalobacter formigenes degraduje oxalát na formiát, ktorý sa vylučuje stolicou. Táto baktéria bola zistená v črevnom trakte veľkej časti dospelej populácie (70 - 80%), ktorá je zodpovedná za degradáciu a prevenciu zvýšenej absorpcie oxalátu. Oxalobacter možno detekovať vo výkaloch technikou PCR. Bolo pozorované, že pacientom s opakujúcou sa oxalickou litiázou, pacientom s malabsorpčným syndrómom alebo pacientom s hyperoxalúriou neznámej príčiny chýba Oxalobacter, čo sa pripisuje antibiotickej liečbe alebo patogénnej liečbe zápalových ochorení. Črevnú absorpciu oxalátu možno hodnotiť pomocou absorpčného testu. Test je užitočný na identifikáciu pacientov s hyperabsorpciou, ktorí dostávajú špecifickú liečbu (diéta s nízkym obsahom oxalátov a vysokým obsahom vápnika) a na odlíšenie primárnej od sekundárnej hyperoxalúrie.
Zvýšené vylučovanie oxalátu a kyseliny L-glycerovej v moči je špecifické pre sekundárnu hyperoxalúriu. Sekundárna hyperoxalúria nastáva prostredníctvom intracytoplazmatického deficitu enzýmu, ktorý interferuje s aktivitou glyoxylát reduktázy, hydroxypyruvát reduktázy a D-glycerát dehydrogenázy.
diagnóza sekundárna hyperoxalúria sa môže stanoviť meraním aktivity glyoxylátreduktázy v pečeni.
Podporná liečba zahŕňa zvýšený príjem vody, podávanie inhibítorov kryštalizácie a prevenciu komplikácií.