RareDiseaseDay Ako sa vyvinuli terapeutické možnosti pre homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu
Familiárna hypercholesterolémia (FH) je genetické ochorenie charakterizované extrémne vysoké hladiny cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) a cez predispozícia na rozvoj aterosklerotických kardiovaskulárnych chorôb s skorým nástupom.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH) je zriedkavá forma ochorenia, ktorá postihuje 1 z 1 milióna ľudí. U väčšiny neliečených pacientov s HoFH sa rozvinie aterosklerotické koronárne ochorenie srdca a aortálna stenóza pred 20. rokom života a je u nich vysoké riziko úmrtia pred 30. rokom života. Včasná diagnostika a intenzívna liečba zníženého LDL-C sú nevyhnutné pre optimálnu kontrolu ochorenia. Ochorenie sa zvyčajne rozpozná až pri prvej kardiovaskulárnej príhode. Štúdie tiež uvádzajú prípady náhlej srdcovej smrti u 4-ročných pacientov.
Väčšina pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou nie je kvôli nej identifikovaná
nedostatok skríningových programov a nízka úroveň informácií o chorobe
medzi zdravotníckym personálom aj medzi bežnou populáciou. U pacientov s HoFH je znížená aktivita LDL receptora, ktorá sa môže pohybovať medzi 2 - 30% normálnej úrovne aktivity. Klinický obraz týchto pacientov je oveľa závažnejší ako u pacientov s heterozygotnou formou. U mladých pacientov sa vyskytujú príznaky aterosklerózy vo veľkých arteriálnych oblastiach: krčná, koronárna, femorálna, iliakálna artéria atď.
U pacientov s homozygotnou formou (u pacientov s mutáciami v oboch kópiách génu LDLR) sa choroba prejavuje v závažnejšej forme a v oveľa skoršom veku ako u pacientov s heterozygotnou formou (heFH, u pacientov s iba jednou mutovanou alelou).
Ak nezasiahnete rýchlo, riziko ischemickej choroby srdca je najmenej 10-krát vyššie ako v bežnej populácii.
HoFH je choroba s raným nástupom, potenciálne smrteľná v dôsledku kardiovaskulárnych komplikácií, často nedostatočne diagnostikovaná. Liečba prevencie kardiovaskulárnych chorôb u pacientov s HoFH by teda mala byť individualizované, prístupné a mali by začať od detstva, podľa odporúčaní Nadácia FH a Svetová federácia srdca nedávno publikované v JAMA Cardiology. Individualizácia liečby by mala brať do úvahy klinický obraz pacienta a genetické mutácie, ktoré viedli k rozvoju choroby.
Účinok genetických defektov HF na hladiny LDL-C.
Nový sprievodca ESC/EAS (Európska spoločnosť pre kardiológiu a Európska spoločnosť pre aterosklerózu) predstavuje súčasné odporúčania pre zvládanie tejto patológie: ako je možné stratifikovať prípady HoFH podľa kardiovaskulárneho rizika, kedy začať liečbu, aké sú terapeutické možnosti a ako sledovať účinnosť liečby.
Správa HoFH
Liečba HoFH sa vykonáva rôznymi liekmi a postupmi, ktorých cieľom je znížiť LDL-C pod prahovú hladinu stanovenú podľa kardiovaskulárneho rizika.
U pacientov s veľmi vysoké riziko aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASCVD) s anamnézou ASCVD alebo iného významného rizikového faktora (ako je hypertenzia alebo vysoké triglyceridy), je terapeutickým cieľom Zníženie LDL-C o viac ako 50% z jej počiatočnej hodnoty a jej údržby pod prahovou hodnotou 55 mg/dl.
Pri absencii kritérií veľmi vysokého rizika sú pacienti s FH zahrnutí do vysoko riziková skupina. V nich je terapeutický cieľ zníženie LDL-C o viac ako 50% oproti východiskovej hodnote a udržanie pod prahovou hodnotou 70 mg/dl.
Deti s FH by mali byť naučené dodržiavať správnu výživu a mali by s liečbou statínmi začať vo veku od 6 do 10 rokov. Terapeutický cieľ pre LDL-C je vo veku 10 rokov nižší ako 135 mg/dL a pred 10 rokmi klesá o viac ako 50%.
Terapeutické možnosti v HoFH
Intervencie životného štýlu (chudnutie, aeróbne cvičenie, nahradenie rafinovaných a jednoduchých sacharidov potravinami s vysokým obsahom vlákniny, ako sú ovocie, zelenina a celozrnné výrobky) nestačí na kontrolu LDL-C v FH, farmakologická liečba je povinná. Liečba znižujúca hladinu cholesterolu by sa preto mala začať okamžite po diagnostikovaní familiárnej hypercholesterolémie vysokointenzívnou liečbou statíny, najčastejšie v kombinácii s ezetimib.
statíny (atorvastatín, rosuvastatín, simvastatín) sú triedou priamych liekov spojené so zníženým rizikom infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody. Interferujú s biosyntézou cholesterolu v pečeni a blokujú enzým HMG-CoA reduktázu. ezetimib znižuje absorpciu cholesterolu v tenkom čreve a jeho absorpciu v pečeni do krvi.
fibráty (fenofibrát, gemfibrozil) sú skupinou liekov, ktoré sa môžu kombinovať s ezetimibom. Znižujú triglyceridy v krvi. Aj keď sú menej účinné pri hodnotách LDL-C, zvyšujú hladinu HDL-C. Fibráty tiež znižujú inzulínovú rezistenciu, najmä keď sú vysoké hladiny lipidov spojené s inými prejavmi metabolického syndrómu, ako je hypertenzia alebo cukrovka 2. typu.
Liečba statínmi a ezetimibom +/- fibráty spôsobuje významné zníženie LDL-C, ale pacienti len zriedka dosahujú svoje ciele iba pri týchto terapiách. Preto je liečba HoFH intenzívna a často zahŕňa špecifické lieky a postupy. Aferéza je indikovaná u všetkých pacientov s HoFH. Tri nové látky prostredníctvom rôznych mechanizmov - mipomersen, lomitapid a evolokumab - zvýšili možnosti liečby u pacientov s ťažko liečiteľnými FH. Inclisiran, trieda malých interferujúcich molekúl RNA, sa v súčasnosti hodnotí v klinických štúdiách a mohol by byť zahrnutý do budúcich smerníc liečby FH.
U pacientov s veľmi vysokým rizikom, u ktorých terapeutický cieľ nie je dosiahnutý maximálnymi tolerovanými dávkami statínov a ezetimibu, sa odporúča zavedenie inhibítora PCSK9, novej triedy biologických terapií. Prinášajú ďalší pokles o 60% v porovnaní s poklesom dosiahnutým pri statínoch, inhibíciou PCSK9, proenzýmu, ktorý uľahčuje degradáciu pečeňových LDL-C receptorov. To umožňuje recykláciu LDLR. Inhibítory PCSK9 sa odporúčajú aj u pacientov, ktorí netolerujú statíny. V súčasnosti sú EMA schválení dvaja zástupcovia triedy: alirocumab (Praluent) a evolocumab (Repatha). V rumunskom zdravotnom systéme zatiaľ nie sú kompenzovaní.
Mechanizmus funkcie - inhibítory PCSK9 podporujú vylučovanie cholesterolu z krvi a statíny, ďalšia bežne používaná terapeutická skupina, bránia počiatočnej tvorbe cholesterolu.
Ďalším mechanizmom blokujúcim dráhu PCSK9 je mechanizmus malých interferujúcich molekúl RNA (siRNA - malá interferujúca RNA). Aktivujú mechanizmy, pomocou ktorých sa štiepia molekuly messengerovej RNA kódujúce PCSK9. V porovnaní s monoklonálnymi protilátkami majú výhodu v zriedkavejšom podaní. Štúdia fázy II, ORION-2, ukázala, že inclisiran môže byť účinný u pacientov s HoFH. Na základe toho sa začala rozsiahlejšia štúdia fázy III, ktorá bude zahŕňať 45 pacientov a ktorá bude hodnotiť účinnosť a bezpečnosť látky pri HoFH.
Odporúča sa, ak sú k dispozícii lipoproteínová aferéza, čo najskôr: ideálne pred 5 rokmi, najneskôr do 8 rokov. Táto liečba, ktorá sa vykonáva 1-2 týždne, môže znížiť LDL-C až o 50-70%. Frekvencia zákroku by sa mala u každého pacienta upraviť individuálne, berúc do úvahy hladinu lipidov v krvi, príznaky a ďalšie parametre súvisiace s ochorením. Odporúča sa udržiavať maximálnu tolerovateľnú liekovú terapiu.
Účinok terapií znižujúcich LDL-C. Zdroj: ESC/ESA.
Transplantácia pečene koriguje molekulárny defekt v orgáne, ktorý sa najčastejšie podieľa na klírense LDL, čo vedie k významnému zníženiu hladín LDL-C. Aj keď je účinný pri znižovaní LDL-C, má tiež množstvo nevýhod, ako sú komplikácie a chirurgická úmrtnosť, nedostatok darcov a potreba celoživotnej imunosupresívnej liečby.
Lomitapid a mipomersen sú adjuvantné terapie schválené FDA (lomitapid je tiež schválený EMA) pri liečbe HoFH u pacientov starších ako 18 rokov a 12 rokov. Lomitapid je perorálny inhibítor proteínu prenosu mikrozomálnych triglyceridov a mipomersen je antisense oligonukleotid, ktorý sa zameriava na messengerovú RNA apoB100. Pôsobia na produkciu a sekréciu lipoproteínov typu apoB a nezávisia od LDLR. U pacientov liečených takouto liečbou je z dôvodu hepatotoxických rizík potrebné sledovať funkciu pečene.
Budúce perspektívy
Napriek mnohým možnostiam liečby nie je v súčasnosti u všetkých pacientov dosiahnutý terapeutický cieľ. Výskum naďalej poskytuje včasné, intenzívne a individuálne liečenie všetkých osôb postihnutých HoFH. V súčasnosti prebiehajú obe štúdie potvrdzujúce účinnosť schválených terapií a štúdie hodnotiace nové terapeutické možnosti alebo zamerané na identifikáciu biomarkerov v HoFH.
Do štúdie SAFIR boli zaradení pacienti z francúzskeho registra HoFH s viac ako 3 000 ľuďmi. Cieľom štúdie je fenotypizovať rodiny HoFH dosiahnutím koronárneho vápnikového skóre, po ktorom nasleduje identifikácia ochranných genetických faktorov u pacientov, ktorí napriek signifikantnému biologickému fenotypu nemajú významné ateromatózne postihnutie.
Potenciálnymi novými terapeutickými možnosťami, ktoré sú predmetom štúdie, je podávanie cholesterolu s vysokou hustotou (HDL) delipidizovanou plazmou na zníženie koronárnych aterómov a génová terapia, ktorá nahradí chybné LDLR.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia - zriedkavé ochorenie s veľkým kardiovaskulárnym dopadom. Zdroj fotografií: Deň zriedkavých chorôb
Svetový deň zriedkavých chorôb
SZ je súčasťou skupiny chorôb, ktoré sú často prehliadané, ale majú dôležitý dopad - zriedkavé choroby. V Európe je zriedkavé ochorenie definované ako ochorenie postihujúce menej ako 1 z 2 000 ľudí a v USA ako ochorenie postihujúce menej ako 200 000 ľudí. Aj keď každá choroba vedie k nízkemu počtu prípadov, celkovo viac ako 300 miliónov ľudí žije s jednou alebo viacerými známymi zriedkavými chorobami. Zriedkavé choroby sú často spôsobené mutáciami, ako je HoFH, ale môžu to byť aj infekcie, rakoviny alebo autoimunitné choroby.