Roflumilast znižuje frekvenciu exacerbácie u vysoko rizikových pacientov

DR. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Inhibítor fosfodiesterázy 4 roflumilast v predchádzajúcich štúdiách znížil mieru exacerbácie u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (COPD) na dlhodobo pôsobiacich beta2 agonistoch. Účinnosť roflumilastu sa teraz tiež preukázala u vysoko rizikových pacientov pri kombinovanej liečbe inhalačnými glukokortikoidmi a dlhodobo pôsobiacimi beta2 agonistami. Roflumilast významne znížil frekvenciu exacerbácií a zlepšil funkciu pľúc u týchto pacientov s ťažkou CHOCHP a chronickou bronchitídou.

Závažná chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) je spojená s periodickými exacerbáciami, ktoré si vyžadujú agresívnu liečbu a často hospitalizáciu. Tieto exacerbácie zhoršujú zdravie, urýchľujú pokles pľúcnych funkcií a zvyšujú úmrtnosť postihnutých pacientov. Na prevenciu exacerbácií sa v súčasnosti odporúčajú dva alternatívne terapeutické prístupy: samotný inhalačný, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista alebo fixná kombinácia pozostávajúca z inhalovaného glukokortikoidu a dlhodobo pôsobiaceho beta2 agonistu. Okrem toho je možné kombinovať aj oba liečebné prístupy. Aj keď tieto terapie môžu výrazne znížiť exacerbácie, nemôžu ich úplne vylúčiť. Platí to najmä pre exacerbácie, ktoré si vyžadujú hospitalizáciu.

Medzi ďalšie liekové terapie, ktoré boli testované na prevenciu exacerbácií pri CHOCHP, patria makrolidy s dlhodobým účinkom, inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny), teofylín a acetylcysteín. Žiadna z týchto možností však nebola presvedčivá pri zvažovaní možných vedľajších účinkov.

Roflumilast (Daxas®), perorálny inhibítor fosfodiesterázy-4 s protizápalovými účinkami, môže zlepšiť funkciu pľúc a znížiť exacerbácie u pacientov s CHOCHP. Doteraz nebolo známe, či je látka účinná aj u pacientov používajúcich fixnú kombináciu inhalovaného glukokortikoidu a dlhodobo pôsobiaceho beta2 agonistu. Teraz sa predpokladá, že roflumilast môže znížiť frekvenciu exacerbácií u pacientov so závažnou CHOCHP s rizikom exacerbácií, a to aj pri kombinovanej liečbe s inhalačnými glukokortikoidmi a dlhodobo pôsobiacimi beta2 agonistami.

Študovať dizajn

Na prehodnotenie tohto postulátu bola zahájená štúdia REACT (roflumilast a exacerbácie u pacientov liečených vhodnou kombinovanou liečbou), ako aj na lepšie pochopenie nepriaznivých účinkov a na vytvorenie profilu rizika a prínosu v tejto osobitnej skupine pacientov. Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III/IV sa uskutočnila v období od apríla 2011 do mája 2014 u 1945 pacientov s ťažkou CHOCHP. Subjekty boli regrutované z 203 centier (ambulancie, nemocnice, ordinácie pneumológov a praktických lekárov) v 21 krajinách. Účastníci štúdie boli vo veku 40 rokov a viac, mali históriu fajčenia najmenej 20 rokov balenia (počet cigariet denne vyfajčených × počet rokov fajčenia), diagnostikovali CHOCHP s ťažkou dušnosťou, príznakmi chronickej bronchitídy a najmenej dvoma exacerbáciami v predchádzajúcom roku. Subjekty boli náhodne rozdelené do dvoch študijných skupín:

Roflumilast 500 ug perorálne jedenkrát denne; 973 pacientov
Placebo; 972 pacientov

Študované lieky (verum alebo placebo) sa podávali orálne jedenkrát denne v kombinácii s fixným inhalačným glukokortikoidom a dlhodobo pôsobiacim beta2 agonistom. Základné ošetrenie tiotropiom bolo povolené.

Primárnym výsledkom štúdie bola miera stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií na pacienta a rok, ako sa určilo analýzou zámeru liečiť.

Výsledok štúdie

Z celkového počtu 1945 pacientov bolo do analýzy zámeru liečiť nakoniec zahrnutých 969 pacientov v skupine s verom a 966 pacientov v skupine s placebom.

Podľa Poissonovej regresnej analýzy bola frekvencia miernych až závažných exacerbácií v skupine s roflumilastom o 13,2% nižšia ako v skupine s placebom (roflumilast 0,805% oproti placebu 0,927%; pomer výskytu [RR] 0,868; 95% - Interval spoľahlivosti [CI] 0,753–1,002; p = 0,0529). Porovnateľná hodnota sa získala aj s preddefinovanou analýzou citlivosti pomocou negatívnej binomickej regresie. Roflumilast tu spôsobil zníženie frekvencie exacerbácie o 14,2% v porovnaní s placebom (roflumilast 0,823% oproti placebu 0,959%; RR 0,858; 95% CI 0,740-0,995; p = 0,0424).

Vedľajšie účinky hlásilo 648 (67%) z 968 pacientov užívajúcich roflumilast a 572 (59%) z 967 pacientov užívajúcich placebo. Závažné vedľajšie účinky sa vyskytli u 249 osôb (26%) v skupine liečenej roflumilastom a 285 (30%) v skupine užívajúcej placebo. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrili exacerbácie CHOCHP, hnačky, chudnutie a nevoľnosť a zápal pľúc. Z dôvodu vedľajších účinkov vypadlo viac pacientov v roflumilaste ako v ramene s placebom: 104 (11%) oproti 52 (5%).

Sekundárnym koncovým bodom štúdie bola úmrtnosť. V tomto bode sa nezistili významné rozdiely medzi verom a placebom. Počas dvojito zaslepeného liečebného obdobia bolo v skupine s roflumilastom zaznamenaných 17 úmrtí (1,8%) oproti 18 (1,9%) v skupine s placebom. Frekvencia závažných kardiovaskulárnych príhod sa medzi dvoma ramenami štúdie významne nelíšila.

Záver

Výsledky predloženej štúdie ukazujú, že inhibítor PDE-4 roflumilast bol schopný významne znížiť výskyt stredných a závažných exacerbácií a zlepšiť funkciu pľúc u pacientov s ťažkou CHOCHP a chronickou bronchitídou, ktorí mali exacerbácie napriek inhalačnej kombinovanej liečbe. S novým terapeutickým prístupom sa v takomto kolektíve pacientov po prvýkrát znížila aj miera hospitalizácií. Okrem toho sa počet nežiaducich účinkov nezvýšil napriek ďalším liekom a v porovnaní so štúdiami s nižším počtom liekov. S tým spojené výhody pre kliniku a financovanie nákladov oprávňujú ďalšie hľadanie rizikových prípadov (s existujúcim rizikom exacerbácií napriek kombinovanej liečbe), ktoré môžu mať z liečby roflumilastom najväčší úžitok.

zdroj

Martinez FJ a kol. Účinok roflumilastu na exacerbácie u pacientov so závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc nekontrolovanou kombinovanou liečbou (REACT): multicentrické randomizované kontrolované skúšanie. Lancet 2015; 385: 857-66.