Šetrné gény pre obezitu, atraktívny, ale chybný nápad a alternatíva

abstraktné

úvod

Hypotéza šetrného génu

Predtým, ako sa dozviem, prečo je myšlienka skromného génu nesprávna, dovoľte mi objasniť, čo je skromný gén a aký je jeho prínos, o ktorom sa kedysi uvažovalo. Výsledkom šetrného génu je fenotyp nazývaný

mimoriadne efektívne pri vstrebávaní a/alebo využívaní potravín “. 1 Predpokladá sa, že naše historické prostredie bolo poznačené hladomorom. Napríklad Prentice (9) uviedol: „Hladomor bol vždy selektívnym tlakom na ľudskú populáciu.“

Predkovia, ktorí sú zmiešaní s obdobím hladu (počas nadmerného množstva jedla), musia prejsť sviatočnými obdobiami

V Prentice 16 bolo veľa historických hladomorových prípadov uvedených ako priamy podporný dôkaz. Na základe tohto alternatívneho scenára festivalu a hladu to navrhla Prentice 17

Adaptácie, ktoré umožňujú organizmu rýchlo odbúravať tuky v čase nadmerného množstva potravy, by mali výhodu prežitia v menopauze

Hladomor '. Podľa Neel1 sa predpokladá, že tieto gény pôsobia prostredníctvom selekcie pri príjme potravy. Dopady výdavkov nie sú znížené, ale považujú sa za menej pravdepodobné. 16 Odporúča sa, aby boli v historickom prostredí hladomoru pozitívne vybrané šetrné gény, pretože vďaka nim ľudia počas sviatočného obdobia tučnia. Tento tuk poskytuje energiu, ktorú ľudia potrebujú na prežitie počas následného hladomoru. Ako poznamenáva Neel 1 ', osoby s „šetrným“ genotypom by mali výhodu prežitia pri hladovaní, pretože sa spoliehali na väčšiu predtým uloženú energiu na udržanie homeostázy, zatiaľ čo osoby bez „šetrného“ genotypu by boli v nevýhode a menej pravdepodobne prežili ". Spočiatku sa preto pozornosť sústredila na lepšie prežitie, ale druhou výhodou, ktorá sa neskôr našla, bolo to, že šetrné gény si dokázali udržať plodnosť aj počas hladomoru. Ako uviedol Prentice 16 '

Tento výber by bol sprostredkovaný potlačením plodnosti a skutočnej úmrtnosti “(pozri tiež Wells 18). V prostredí charakterizovanom sviatkami a hladomorom sa verí, že šetrné gény sú pozitívne vybrané z dôvodu výhod prežitia a plodnosti, ktoré poskytujú tuky ukladané medzi hladomormi. V modernej spoločnosti, kde je neustále dostatok potravy, tieto gény pripravujú svojich strážcov na hladomor, ktorý sa nikdy nevyskytuje, a výsledkom je rozšírená obezita.

Prečo je tento argument chybný

Možným riešením tohto problému s hypotézou šetrných génov by mohlo byť to, že hladomor je faktorom poháňajúcim vývoj šetrných génov na oveľa kratšiu dobu. Medzi navrhovateľmi nie je v tejto veci jednotný názor na sporný gén. Chakravarthy a Booth 12 ilustrujú pozíciu, v ktorej sa všetka selekcia šetrných génov uskutočňovala pred neolitom. Je to v súlade s tvrdením Prentice 16, že „hladomor bol všadeprítomnou selektívnou črtou ľudskej populácie“. Na druhej strane Prentice 17 tvrdí, že hladomor bol iba selektívnou silou, odkedy sme pred 12 000 rokmi prvýkrát rozvinuli poľnohospodárstvo. Ako už bolo uvedené vyššie, všetci by sme boli tuční, keby pozitívny výber počas 70 000 až 100 000 generácií ovplyvnil skromné gény. Čo alternatívna predstava, že hladomor si za posledných 12 000 rokov (400 - 600 generácií) vybral iba šetrné gény? Je zrejmé, že akýkoľvek gén, ktorý ponúka iba selektívnu výhodu (k) 0,001, nemá šancu sa v tomto období rozšíriť. V takom prípade by sme boli všetci štíhli.

Alternatívnym spôsobom pohľadu na tento problém je obrátiť otázku a opýtať sa, aká selektívna hodnota by bola potrebná, aby sa alela rozšírila na 30% populácie počas 600 generácií. (tj. Produkcia obezity u 30% ľudí). Modelovanie šírenia dominantných alel naznačuje, že k musí byť okolo 0,03, aby sa za 600 generácií vytvoril alelový posun z 1 na 30%. To znamená, 3% rozdiel v prežití alebo plodnosti medzi homozygotnými alebo heterozygotnými nosičmi alely A a homozygotnými nosičmi aa v každej generácii. Vo zvyšku tohto článku sa budem venovať prípadu, že rozdiel v prežívaní alebo plodnosti na generáciu medzi obéznymi a neobéznymi jedincami v dôsledku vystavenia hladu je nedostatočný na to, aby vytvoril pozorované genetické pozadie súčasnej epidémie.

Obdobia potravinovej neistoty sú pomerne časté a historicky sa vyskytujú približne každých desať rokov. 29, 30 Tieto obdobia bez úmrtnosti však nie sú pre genetický výber dôležité. Hladomory s významnou úmrtnosťou boli pomerne zriedkavé. Demografické prieskumy naznačujú, že hladomor sa vyskytuje približne každých 150 rokov (Dupaquier 31 a Ho 32), teda približne každých 5–7 generácií. Ak by hladomory poskytovali selektívnu silu, musel by mať každý hladomor približne 5 až 7-krát vyšší úmrtnostný rozdiel medzi A a alelovými nosičmi ako kritická hodnota k na generáciu 0,03. Rozdiel úmrtnosti medzi obéznymi (AA alebo Aa Vrátni) a štíhli (vrátnici AA) počas hladomoru by mali byť medzi 15 a 21%.

Ročná miera úmrtnosti ( a ) a pôrodnosť ( ) v WuHu v provincii AnHui v Číne v rokoch 1956 až 1965. Hladomor, ktorý zaznamenala právnická firma, sa začal v polovici roku 1958 a trval až do konca roku 1960. Údaje zaznamenané v tabuľkách v St Clair a kol. 33

Príčiny úmrtia hladom sú predvídateľne zložité. Hlavným faktorom, prečo ľudia trpia týmito chorobami a poruchami počas hladomoru, je čiastočne ten, že sú hladní, čo ich núti robiť katastrofické rozhodnutia o výbere potravín. Ľudia budú bežne jesť zdochliny a rozpadajúce sa mŕtvoly a tieto návyky výrazne zvyšujú pravdepodobnosť gastrointestinálnych problémov, ako je hnačka. Hygienické podmienky sú všeobecne zlé a zásoba vody je často znečistená. To vedie k podmienkam, kedy sa rozšírila cholera 39 a týfus. Osýpky a týfus (napr. Raoult et al. 40) sú tiež bežné u obetí hladu. Vzhľadom na dôvody, prečo väčšina ľudí zomiera hladom, je nepravdepodobné, že by sa táto úmrtnosť zamerala výlučne na pôvodne chudé subjekty, čím by sa úplne ušetrila obezita.

Dalo by sa tvrdiť, že aj keď príčinou smrti sú zvyčajne choroby, úmrtnosť by mohla byť stále zameraná na chudé osoby. Je to spôsobené tým, že štíhli ľudia majú bližšie k hladu, a preto si v zúfalstve môžu vyberať chudobnejšie jedlá a majú horší imunitný systém, čo zvyšuje náchylnosť k chorobám. Niektoré dôkazy tento názor podporujú, pretože ťažký odpad je prediktorom rizika chorôb a úmrtnosti na hlad (Lindtjorn a kol. 41 a Collins a Myatt 42). Index telesnej hmotnosti (BMI) nie je dobrým indikátorom rizika úmrtia, pretože hladový dych často zvyšuje BMI. 42

Zhrnutie účinkov šetrných génov na úmrtnosť

Hlad a plodnosť

Počet ľudí povolaných do holandskej armády vo veku 18 rokov vo vzťahu k mesiacu narodenia z oblasti vystavenej holandskému zimnému hladovaniu (plné kruhy) a oblasti ušetrenej hladomorom (otvorené kruhy). Hladomor zaznamenaný právnickou firmou sa začal v novembri 1944 a trval do mája 1945. Údaje boli interpolované pomocou kamenných grafov. 51

Uvažujme však, že sa mýlim. Predstavte si, že hladomor spôsobil výber šetrných génov a moje interpretácie úrovní a vzorov hladovania a plodnosti sú chybné. Ako môžeme tento nápad priamo otestovať? Najjednoduchší spôsob, ako otestovať hypotézu „šetrného génu“, je študovať úroveň obezity medzi populáciami v obdobiach medzi hladomorom. Ak bola voľba „šetrných génov“, populácia, ktorá tieto gény nesie, musí byť medzi hladomormi obézna. Pokiaľ nemajú obézny fenotyp, je nemožné vidieť, ako môžu využiť svoj skromný genotyp. Výhodou skromných génov vo všetkých skôr publikovaných formuláciách hypotézy je, že ľudia medzi hladomorom tučnia.

Alternatívna perspektíva: „hnacie“ gény

Hypotéza o uvoľnení predácie je však len jedným z rôznych scenárov založených na driftovaní neselektovaných génov, ktoré môžu vysvetliť súčasnú demografiu epidémie obezity. Alternatívnym scenárom môže byť napríklad to, že sme v minulosti nikdy neboli vystavení vysokej hladine tuku v potrave. Mutácie, ktoré negatívne ovplyvňujú funkciu génov, ktoré regulujú oxidáciu tukov, preto mohli byť tiež mutované a náhodne presunuté. Schopnosť oxidovať tuk by sa teda medzi jednotlivcami líšila, ale pokiaľ by boli hladiny tuku v strave udržiavané na nízkej úrovni, nemala by táto variabilita žiadne negatívne dôsledky. Tieto mutácie by sa odhalili, iba ak majú ich nosiče sklon k nadváhe, ak sa zvýši obsah tuku v strave. Individuálne zmeny v miere oxidácie základných tukov sú konzistentným prediktorom predispozície na obezitu u ľudí 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76 a zvierat. 77, 78

Spoločným bodom týchto dvoch scenárov je, že sa nespoliehajú na domnienku, že obezita je historicky prospešná. Skôr predpokladajú opačný predpoklad, že gény predisponujúce k obezite NEBOLI pozitívne vybrané. V tejto situácii sa vyskytujú náhodné mutácie v génoch a frekvencie týchto mutovaných alel sa náhodne driftujú. Tieto gény potom možno nazvať „hnacím génom“ a niektorí z nás sú kvôli svojmu vplyvu nešťastní v genetickej lotérii a dedia predispozíciu k podmienkam, ktoré sú v našej modernej spoločnosti také zničujúce.