Švajčiarske lekárske fórum - Keď vám spôsobujú žírne bunky

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2019.08324
Zverejnenie: 31. 7. 2019
Swiss Med Forum. 2019; 19 (3132): 507-511

DR. med. Sophie Reinhart a, Dr. med. Axel Rüfer b, prof. Dr. sv. nat. Dieter Zimmermann c, Dr. med. Corina Dommann-Scherrer d, Dr. med. Marianne Lerch e, Dr. med. Jeroen S. Goede a

Pridruženia keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down

lekárska onkológia a hematológia, Cantonal Hospital, Winterthur; b Hematológia a centrum excelentnosti Európskej siete pre kompetencie v oblasti mastocytózy, kantonálna nemocnica v Luzerne, Lucerne; c Patológia a molekulárna patológia, Fakultná nemocnica, Zürich; d Patológia, kantonálna nemocnica, Winterthur; e Alergológia/dermatológia, Kantonálna nemocnica, Winterthur

V tomto prehľade použijeme pôsobivý prípad na opísanie dôležitosti diagnostiky a liečby systémovej mastocytózy.

Vyšetrenie synkopy a abnormálne nálezy na koži - prípad hematologickej konzultácie?

Hlásime o 30-ročnom pacientovi, ktorého v letný deň našli v aute na kraji cesty nereagovať. Po príchode záchrannej služby bolo klinické podozrenie na záchvat a v protokole záchrannej služby bol zaznamenaný abnormálny nález na koži s netlačiteľnými výkvetmi. Na pohotovosti bol pacient hypotonický, normokardiálny, afebrilný, normálne okysličený a normoglykemický. Klinicky bol GCS (stupnica kómy v Glasgowe) 9 bodov (otvorené oči, keď sa s nimi hovorí, žiadna slovná odpoveď, cielená obrana proti stimulu bolesti). V priebehu tohto procesu sa pacient rýchlo vyčistil a bol orientovaný na osobu, ale stále dezorientovaný z hľadiska času a miesta. Uviedol, že mal nepríjemné pocity pri šoférovaní a stratu pamäti pre ďalšie udalosti. MRI lebky a diagnostika CSF boli normálne. Počas nasledujúcej hospitalizácie a pobytu na klinike epilepsie sa na základe dráždivého časového zamerania v EEG stanovila podozrenie na diagnózu epilepsie spánkového laloku. Pacient bol odvtedy podrobený antiepileptickému ošetreniu.

Na podnet matky pacientky, ktorá skúmala príznaky na internete, bola pacientka niekoľko mesiacov po vyššie uvedenej udalosti pridelená na hematologickú konzultáciu. Pacient uvádzal, že posledných päť rokov opakovane trpel epizódami horkosti, sčervenania kože, malátnosti, mravčenia po celom tele, dýchavičnosti, búšenia srdca, nevoľnosti a bolesti brucha. Jednoznačný spúšťač nebolo možné určiť v obidvoch prípadoch; príznaky sa vyskytli raz pri aplikácii slnečného krému. Nikdy predtým nebola v bezvedomí. Trvalé červeno-hnedé kožné zmeny, najmä na hornej časti tela, existujú už od mladosti. Kardiologické a dermatologické vyšetrenia vykonané pred niekoľkými rokmi nemali vysvetľujúce nálezy.

Pacient bol inak zdravý, medzi spomenutými epizódami úplne bez príznakov, neužíval žiadne lieky a bol zapojený do verejnej dopravy.

V súčasnosti bol jediným klinickým nálezom diseminované oválne červenohnedé makuly, najmä na zadnej strane. Po krátkom potretí pokožkou došlo k zreteľnému začervenaniu a miernemu opuchu (obr. 1).

celá obrazovka Obrázok 1: Oválne červenohnedé makuly na zadnej strane (A.). Urtikariálny opuch lézií po krátkom trení (Darierov príznak, B.).

Laboratórne testy preukázali normálny mikroskopický diferenciálny krvný obraz. Na základe už existujúcej klinicky suspektnej diagnózy bola stanovená bazálna tryptáza v sére, ktorá bola 52 µg/l (normálna celá obrazovka Obrázok 2: A) Jednoznačne hypogranulárny atypický mastocyt (aspirát kostnej drene, farbivo MGG, x500). B.) Atypické vretenovité žírne bunky (aspirát kostnej drene, farbivo MGG, x500). C.) Neoplastická nodulárna (šípky) proliferácia žírnych buniek vretenovej bunky s pridanými eozinofilnými granulocytmi (biopsia kostnej drene, HE, × 50, vložka × 400). D.) Imunohistochemická expresia CD117 neoplastických žírnych buniek (biopsia kostnej drene, × 400).

Pri analýze FACS (triedenie buniek aktivovaných fluorescenciou, prietoková cytometria) sa zistila aberantná expresia antigénu CD25 (podjednotka alfa receptora interleukínu-2), to znamená, že na normálnych žírnych bunkách neexistuje. Molekulárna patológia preukázala bodovú mutáciu v kodóne 816 génu KIT, pričom aminokyselina aspartát bola nahradená valínom (KITp.D816V) (obr. 3–4).

celá obrazovka Obrázok 3: Alelovo špecifická PCR. Hore: WT-špecifický KIT primer: v obidvoch stĺpcoch (pacient a kontrola divokého typu) je amplifikácia divokého typu KIT. Dno: priméry KIT špecifické pre mutáciu p.D816V: Na rozdiel od stĺpca kontrolnej DNA divokého typu je možné v stĺpci pacienta zistiť pás. celá obrazovka Obrázok 4: Sangerovo radenie. Hore: kontrolná DNA divokého typu. Dno: DNA pacienta s detekciou malého množstva DNA s kodónovou 816 bodovou mutáciou GAC na GTC, ktorá spôsobí, že aminokyselina aspartát (D) bude v proteíne KIT nahradená valínom (V).

Ultrazvukom sa zistila mierna splenomegália s priemerom sleziny 13,4 cm a objemom 425 ml. Osteodenzitometria preukázala osteopéniu bedrovej chrbtice s inak normálnou hustotou kostí.

Stručne povedané, je možné stanoviť diagnózu indolentná systémová mastocytóza ako príčina opakujúcich sa symptómov.

úvod

Žírne bunky vznikajú v kostnej dreni z pluripotentných krvotvorných kmeňových buniek a dozrievajú v periférnom spojivovom tkanive. Vývoj žírnych buniek je regulovaný receptorom tyrozínkinázy KIT (proteín bunkovej membrány, synonymum CD117 alebo receptor faktora kmeňových buniek) a aktivovaný jeho ligandom, faktorom kmeňových buniek [1]. Degranulácia žírnych buniek môže byť sprostredkovaná IgE (alergén-špecifická, alergia okamžitého typu) a nezávislá na IgE (napr. Receptory komplementu/komplementu; chinolóny na MRGPR [Mas-related G protein-coupled receptor]; lidokaín neznámy mechanizmus). Po aktivácii sa uvoľňujú vazoaktívne látky ako histamín, serotonín, tryptáza, heparín, cytokíny a prostaglandíny, čo môže viesť k systémovým reakciám [1, 3].

Podľa klasifikácie WHO 2016 je mastocytóza nezávislou entitou hematopoetických novotvarov.

Klinika a diagnostika

Mastocytóza sa prejavuje klonálnou neoplastickou proliferáciou abnormálnych mastocytov, ktoré sa hromadia v koži (kožná mastocytóza) alebo menej často v kostnej dreni alebo iných extrakutánnych orgánoch (systémová mastocytóza) [2, 3, 5, 6]. Abnormálne žírne bunky vykazujú rôzne tvary, redukované a nerovnomerne rozložené cytoplazmatické granuly a atypicky tvarované jadrá vretenovitých buniek [2]. Príčinou klonálnej neoplastickej proliferácie mastocytov je vo väčšine prípadov somatická bodová mutácia KIT receptora v kóde 816 [1-6].

Diagnózu systémovej mastocytózy možno stanoviť podľa klasifikácie WHO z roku 2016, ak sú splnené hlavné kritérium a sekundárne kritérium alebo tri zo štyroch sekundárnych kritérií (Tab. 1).

Stôl 1: Hlavné a sekundárne kritériá podľa klasifikácie WHO z roku 2016 (upravené z [6]).
Hlavné kritérium	Detekcia multifokálnych infiltrátov žírnych buniek, tj. Najmenej 15 žírnych buniek ležiacich spolu v kostnej dreni a/alebo iných extrakutánnych orgánoch.
Sekundárne kritériá	> 25% nezrelých alebo atypických žírnych buniek v nátere kostnej drene alebo v iných extrakutánnych orgánoch
	Detekcia bodovej mutácie KIT v kodóne 816 v žírnych bunkách z kostnej drene, krvi alebo iných extrakutánnych orgánov
	Žírne bunky z kostnej drene, krvi alebo iných extrakutánnych orgánov exprimujú okrem normálnych markerov žírnych buniek aj CD25 s alebo bez CD2.
	Tryptáza perzistentná v sére> 20 µg/l

Zvýšená hladina tryptázy v sére sa nachádza prakticky u všetkých pacientov so systémovou mastocytózou a považuje sa za skríningový parameter, ale nie je dostatočná na diagnostiku. Normálna hodnota nevylučuje systémovú mastocytózu.

U nášho pacienta je splnené hlavné kritérium a všetky štyri sekundárne kritériá.

Typické sú makulopapulárne hyperpigmentované kožné zmeny spôsobené infiltrátmi žírnych buniek v koži. Výsledkom mechanického dráždenia pokožky je začervenanie žihľavky (Darierov príznak) [3]. Nie všetci pacienti však majú abnormálne nálezy na koži (mastocytóza kostnej drene) [1, 6].

Systémové mastocytózy, ktoré sú diagnostikované hlavne u dospelých vo veku od 30 do 50 rokov, majú indolentnú, „tlejúcu“ a agresívnu formu. Ženy a muži sú rovnako postihnutí. Očakávaná dĺžka života pacientov s indolentnou systémovou mastocytózou nie je obmedzená [1]. Indolentná forma sa veľmi zriedka mení na agresívnu systémovú mastocytózu a progresia môže nastať pomaly alebo rýchlo.

Okrem toho existuje kombinácia systémovej mastocytózy a súvisiaceho hematologického novotvaru, leukémia mastocytov je menej častá [4]. Leukémia žírnych buniek je prítomná v ≥10% žírnych buniek v periférnej krvi a/alebo ≥20% v aspiráte kostnej drene. Ďalšou chorobnou entitou mastocytózy je sarkóm mastocytov [1–6].

Podrobný popis podtypov systémovej mastocytózy a príslušné diagnostické kritériá sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Podtypy systémovej mastocytózy (upravené z [6]).
Podtypy systémovej mastocytózy	Diagnostické kritériá Pre všetky podtypy: diagnostické kritériá pre systémovú mastocytózu splnené (podľa tabuľky 1)
Indolentná systémová mastocytóza	Nie sú k dispozícii žiadne kritériá C (podľa tabuľky 3)
	Žiadny dôkaz súvisiaceho hematologického novotvaru
	Nízke zaťaženie žírnych buniek
	Väčšinou sa vyskytujú kožné lézie
Mastocytóza kostnej drene	Ako je uvedené vyššie, okrem:
	Dôkazy o infiltrácii kostnej drene
	Žiadne kožné lézie
„Tlejúca“ systémová mastocytóza	≥2 B kritériá, žiadne C kritériá (podľa tabuľky 3)
	Žiadny dôkaz súvisiaceho hematologického novotvaru
	Vysoké zaťaženie žírnych buniek
Systémová mastocytóza s pridruženou hematologickou neopláziou	Dôkazy súvisiacej hematologickej neoplázie (napr. Myelodysplastický syndróm, myeloproliferatívna neoplázia, akútna myeloidná leukémia, lymfóm)
Agresívna systémová mastocytóza	Kritérium ≥1 C (podľa tabuľky 3)
	Väčšinou bez kožných lézií
Leukémia žírnych buniek	Biopsia kostnej drene: difúzne infiltráty atypických nezrelých žírnych buniek
	Aspirát kostnej drene: ≥ 20% žírnych buniek
	Klasická forma: ≥ 10% podiel žírnych buniek leukocytov v periférnej krvi
	Častejšie: aleukemická forma (30% žírnych buniek, sérová tryptáza> 200 μg/l
	Príznaky dysplázie alebo myeloproliferácie v iných ako mastocytárnych líniách (ale bez diagnózy súvisiacej s hematologickou neopláziou)
Hepatomegália bez poškodenia funkcie pečene, splenomegália bez hypersplenizmu a/alebo lymfadenopatia
Kritériá C.	Dysfunkcia kostnej drene v dôsledku neoplastickej infiltrácie mastocytov s ≥ 1 cytopéniou: hemoglobín

Úvodník tohto článku nájdete na strane 497 tohto čísla.

Vyhlásenie o zverejnení

Autori v súvislosti s týmto príspevkom neprehlásili žiadne finančné ani osobné súvislosti.

Korešpondenčná adresa

DR. med. Jeroen S. Goede
Lekárska onkológia
a hematológia
Kantonsspital Winterthur
Brauerstrasse 15
CH-8401 Winterthur
jeroen.goede [at] ksw.ch

literatúry

1 Theoharides TC, Valent P, Akin C. Žírne bunky, mastocytóza a súvisiace poruchy. N Engl J Med. 2015; 373 (2): 163-72.

2 Pardanani A, Tefferi A. Systémová mastocytóza u dospelých: aktualizácia diagnózy, stratifikácie a riadenia rizika z roku 2017. U J Hematol. 2016; 91 (11): 1146-59.

3 Horny HP, Sotlar K, Valent P, Hartmann K. Mastocytóza. Dtsch Arztebl. 2008; 105 (40): 686-92.

4 Valent P, Sperr WR, Akin C. Ako liečim pacientov s pokročilou systémovou mastocytózou. Krv. 2010; 116: 5812-17.

5 Valent P, Akin C, Metcalfe DD. Mastocytóza: aktualizovaná klasifikácia WHO z roku 2016 a nové koncepty liečby. Krv. 2017; 129 (11): 1420-27.

6 Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H a kol. Klasifikácia WHO nádorov krvotvorných a lymfoidných tkanív. Revidované 4. vydanie, Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny; 2017.

Publikované na základe autorskej licencie
„Uvedenie zdroja - nekomerčný - NoDerivatives 4.0“.
Žiadne komerčné opätovné použitie bez povolenia.
Pozri: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/

---