Švajčiarske lekárske fórum - vedľajšie účinky terapie SM založenej na dôkazoch
DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2020.08365
Publikácia: 25. marca 2020
Swiss Med Forum. 2020; 20 (1314): 230-233
DR. med. Nina Lutz a, Dr. med. Peter Steffen b, Dr. med. Luzia Nigg c
Pridruženia keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down
klinika pre vnútorné lekárstvo, Kantonsspital Winterthur; b Rodinný lekár, Winterthur; c Klinika pre nefrológiu, Kantonsspital Winterthur
pozadie
Maximálna denná dávka vitamínu D podaná v našich zemepisných šírkach je 100 µg/d alebo 4 000 IU/d, čo sa považuje za bezpečné, aj keď sa užíva roky [1]. Vyššie dávky môžu byť potrebné u pacientov s malabsorpciou, vyžadujú si však dôkladné sledovanie, aby sa zabránilo toxicite. Príznaky akútnej intoxikácie sú založené na hyperkalcémii a postihujú niekoľko orgánových systémov. Pohybujú sa od zmätenosti, polyúrie, polydipsie, nechutenstva, zápchy až po svalovú slabosť a srdcové arytmie. Môžu sa vyskytnúť renálne komplikácie, ako je akútna/chronická renálna insuficiencia, nefrokalcinóza a nefrolitiáza. Intoxikácia vitamínom D je väčšinou spôsobená nedostatočným príjmom prípravkov vitamínu D. [2, 3]. Dôvodom je zriedka nesprávna príprava potravín obohatených o vitamín D (iba jednotlivé prípady). Toxicita v dôsledku zvýšeného vystavenia slnečnému žiareniu sa nevyskytuje v dôsledku premeny na neaktívne metabolity závislé od svetla [4].
Už niekoľko rokov sa protokol o liečbe s ultra vysokou dávkou vitamínu D, ktorý vypracoval brazílsky neurológ Cicero G. Coimbra, používa na autoimunitné ochorenia, ako je roztrúsená skleróza, najmä v zahraničí. Základom je predpoklad, že pri autoimunitných ochoreniach existuje genetická rezistencia na vitamín D a že je znížený imunomodulačný účinok vitamínu D. Liečba vysokými dávkami by mala prekonať túto rezistenciu a pozitívne ovplyvniť ochorenie. Terapia je kontrolovaná opakovanými meraniami paratyroidného hormónu ako markera rezistencie na vitamín D. Okrem toho sa na zníženie vedľajších účinkov odporúča diéta s nízkym obsahom vápnika a nápoj najmenej 2,5 litra denne. Účinnosť a bezpečnosť liečby 35 000 IU vitamínu D3 denne počas šiestich mesiacov bola zatiaľ hlásená iba v pilotnej štúdii bez kontrolnej skupiny u deviatich pacientov so psoriázou a 16 pacientov s vitiligom [5].
Správa o prípade
anamnese
Tridsaťdeväťročný pacient bol v novembri 2017 rodinným lekárom odoslaný do nemocnice so symptomatickou hyperkalcémiou a renálnou insuficienciou po niekoľkomesačnom užívaní vitamínu D v dávke 100 000 IU/d. Pacientovi bola diagnostikovaná primárna progresívna roztrúsená skleróza v roku 2011 s prejavmi príznakov okolo roku 2008. V apríli 2017 sa pre túto chorobu začala liečba vysokými dávkami vitamínu D v súlade s „Coimbrovým protokolom“. Postaral sa oň protokolárny lekár v Nemecku.
Okrem toho pacient nesie gén MEN-1, a preto je pravidelne endokrinologicky kontrolovaný. V tejto súvislosti mal predtým mierne zvýšené hodnoty paratyroidného hormónu (PTH), vždy však normálne hodnoty sérového vápnika, takže paratyroidektómia ešte nebola nutná.
Pacient sa sťažoval na polyúriu, zvyšujúcu sa únavu so zvýšenou potrebou spánku a miernymi zápchami ako príznakmi.
Spočiatku potom, čo rodinný lekár určil hyperkalcémiu a renálnu insuficienciu, sa pokúsil o ambulantný pokus so zvýšeným príjmom tekutín, bujónom a kličkovými diuretikami. S trvale vysokým obsahom vápnika a stúpajúcim kreatinínom bol pacient zaradený do ústavnej starostlivosti.
Zistenia po prijatí do nemocnice
Stav pacienta vykazoval spastický ataktický obraz chôdze s tetraparézou zdôrazňujúcou nohy v súvislosti so sklerózou multiplex. Inak by sa nedali objektivizovať žiadne somatické abnormality.
Rovnako ako u rodinného lekára došlo k zvýšeniu hodnoty vápnika o 3,0 mmol/l (korigované na albumín, norma 2,1–2,55 mmol/l), pri maximálnej hodnote predchádzajúceho lekára z rodiny na 3,87 mmol/l, ionizovaný vápnik bol 1, 45 mmol/l (normálne 1,1–1,3 mmol), kreatinín bol 185 µmol/l (maximálna predchádzajúca hodnota od rodinného lekára 266 µmol/l). 25-OH vitamín D bol v toxickom rozmedzí 1742 nmol/l (norma do 125 nmol/l alebo 50 ug/l). Fosfát bol v referenčnom rozmedzí 0,8 mmol/l (štandard 0,74–1,52 mmol/l). PTH nebol potlačený a bol 96 ng/l (norma 15-68 ng/l) (obr. 1).
celá obrazovka Obrázok 1: Priebeh koncentrácie kreatinínu (ľavá stupnica) a vápnika (pravá stupnica).
V moči bola výrazná hyperkalciúria s pomerom vápnik/kreatinín 0,64 mmol/mmol (normálne 0,01-0,57 mmol/mmol).
Po prijatí do nemocnice ultrazvuk ukázal obličky normálnej veľkosti bez nefrolitiázy, bez blokovania odtoku a bez známok medulárnej nefrokalcinózy.
diagnóza
Spoločne sme predpokladali intoxikáciu vitamínom D s následnou hyperkalcémiou, ktorá bola výsledkom výslednej dehydratácie v súvislosti s hyperkalcémiou vyvolaným diabetes insipidus renalis a pravdepodobne tiež z intratubulárneho vyzrážania kryštálov oxalátu a fosforečnanu vápenatého na akútnu renálnu insuficienciu AKI 2 podľa KDIGO 2 („Ochorenie obličiek: zlepšenie globálnych výsledkov“). Pri svojej prvej sonografii zistil rodinný lekár aj medulárnu nefrokalcinózu, ktorú sme po vstupe do nemocnice už nenašli. Zvýšená koncentrácia PTH sa interpretovala ako mierna primárna hyperparatyreóza so známou mutáciou MEN-1. Kvôli tomuto genetickému ochoreniu nedošlo k potlačeniu PTH, ako by sa inak očakávalo pri hyperkalcémii tohto rozsahu v dôsledku predávkovania vitamínom D. Stanovenie PTHrP (na vylúčenie paraneoplastickej genézy) alebo 1,25-OH-vitamínu D3 (dôkaz zvýšenej premeny na aktívnu formu vitamínu D, ktorá sa vyskytuje pri granulomatóznych ochoreniach, ako je sarkoid), bolo založené na čistej anamnéze. zdržaný nadmerného príjmu vitamínu D.
terapia a pokrok
Ako vedľajší účinok zníženia vápniku došlo u pacienta k veľmi bolestivému zvýšeniu svalovej spasticity spôsobenej liečivami (kalcitonín, bisfosfonát), ako aj samotným znížením vápnika.
Viditeľnú polyúriu sme videli na začiatku hospitalizácie asi 5 litrov denne kvôli hyperkalciúrii. Do normálu sa vrátil rýchlo po znížení sérového vápnika, kvocientu vápnik/kreatinín v moči a po znížení príjmu tekutín.
Po dosiahnutí normokalcémie sa starostlivosti ujal rodinný lekár. V priebehu liečby došlo k obnovenému zvýšeniu vápnika až na maximum 2,94 mmol/l. Dalo sa to očakávať kvôli dlhému polčasu rozpadu vitamínu D. Rodinný lekár opäť podal zolendronát na konci decembra 2017, mesiac po prvej dávke.
Štyri mesiace po počiatočnom meraní bol 25-OH vitamín D 283 nmol/l. V najnovších meraniach rodinným lekárom z mája 2019 sa koncentrácia normalizovala, ale pri 138 nmol/l sa stále nachádzala v hornom normálnom rozmedzí (N: 50–150 nmol/l). Sérový vápnik bol tiež v referenčnom rozmedzí.
diskusia
Intoxikácia vitamínom D je potenciálne život ohrozujúcou komplikáciou a dá sa takmer vždy vysledovať až po nadmerný príjem prípravkov vitamínu D.
Pečeň je zvyčajne zásobou vitamínu D v tele. Ak je príjem vitamínu D veľmi vysoký, veľká časť prebytku vitamínu D sa ukladá v tukovom tkanive. V prípade zásob nasýtených tukov sa po niekoľkých mesiacoch od prijatia, ako je to v opísanom prípade, musí počítať s oveľa dlhším polčasom rozpadu, ako sú inak obvyklé dva až tri týždne. To vysvetľuje obnovený nárast sérového vápnika po odchode z nemocnice a tiež veľmi pomalý pokles hladín vitamínu D po mnoho mesiacov po hospitalizácii.
Na rozdiel od 1,25 (OH) -vitamínu D má vitamín D iba nízku afinitu k receptoru vitamínu D. Pri veľmi vysokých sérových hladinách však môže viesť k hyperkalcémii prostredníctvom priamej aktivácie receptora vitamínu D a vytesnenia 1,25 (OH) -vitamínu D z proteínu viažuceho vitamín D [3].
V tabuľke 1 sme zhrnuli terapeutické možnosti liečby hyperkalciémie. Nezahŕňa to liečbu príčiny hyperkalciémie alebo hlboký perorálny prísun vápnika.
| Stôl 1: Možnosti liečby hyperkalciémie. | ||||
| Nástup do konania | Mechanizmus akcie | obmedzenia | ||
| Izotonický roztok NaCl | Po pár hodinách | Zvýšenie vylučovania vápnika obličkami zvýšením tubulárneho prietoku. Oprava objemového vyčerpania | Riziko hypervolémie u pacientov so srdcovým zlyhaním a ťažkou renálnou insuficienciou | |
| Slučkové diuretiká | Po pár hodinách | Inhibícia tubulárnej reabsorpcie vápnika prostredníctvom inhibície kanálu NKCC2 v slučke Henlé | Iba u pacientov s hypervolémiou, ktorým sa podáva izotonický roztok NaCl Potenciálne vedľajšie účinky: porucha elektrolytov, zhoršenie dehydratácie | |
| Bisfosfonáty IV. | Po 2–4 dňoch | Inhibícia uvoľňovania vápnika z kostí Silnejší účinok na zníženie vápnika ako izotonický roztok NaCl a kalcitonín | Kontraindikácia renálnej insuficiencie s aktivitou eGFR α-hydroxylázy, znížená absorpcia vápnika. Dobrý účinok najmä pri granulomatóznych ochoreniach/lymfómoch so zvýšenou tvorbou 1,25- (OH) -vitamínu-D | Steroidné vedľajšie účinky |
| Kalcimimetika | Po 2-3 dňoch | Zníženie PTH zvýšenou citlivosťou na vápnik receptora prištítnej žľazy, ktorý sníma vápnik | Schválenie iba pre paratyroidný karcinóm a sekundárnu hyperparatyreózu s renálnou insuficienciou vyžadujúcou dialýzu, inak „mimo schválené použitie“. | |
| Hemodialýza Peritoneálna dialýza | Po pár hodinách Peritoneálna dialýza trvá o niečo dlhšie | Extrakorporálna eliminácia vápnika | Iba v prípade veľmi závažnej renálnej insuficiencie alebo srdcového zlyhania, ak nie je možné podať dostatočný objem, alebo veľmi závažnej, symptomatickej hyperkalciémie, ktorá nereaguje na iné opatrenia. Vedľajší účinok: komplikácie spojené s katétrom | |
Mutácia MEN 1 s primárnym hyperparatyreoidizmom mohla prispieť k závažnosti hyperkalcémie a renálnej insuficiencie u nášho pacienta, aj keď bol vápnik v sére normálny pred začiatkom liečby vitamínom D.
Na nové terapeutické prístupy, ako je „Coimbra Protocol“ pre SM, sa treba pozerať kriticky kvôli možným závažným vedľajším účinkom. Je nevyhnutné dôkladné sledovanie elektrolytov a funkcie obličiek. V ideálnom prípade by takáto terapia mala byť testovaná vo väčších, randomizovaných štúdiách.
Pacient nás požiadal, aby sme tu vysvetlili jeho uhol pohľadu. Má veľa kontaktov s ostatnými pacientmi s SM a zo skúseností vie, že ocrelizumab, jediná liečba založená na dôkazoch schválená vo Švajčiarsku pre primárnu progresívnu SM, má tiež potenciálne závažné vedľajšie účinky. Rád by spomenul, že vie o pacientoch s SM prostredníctvom „sociálnych médií“, ktorí uskutočňovali liečbu vysokými dávkami vitamínu D a pre ktorých bol subjektívny prínos pre príznaky. Nemali také závažné vedľajšie účinky ako on sám. Náš pacient zaznamenal výrazné zlepšenie svalových symptómov pri liečbe vysokými dávkami vitamínu D, bol schopný lepšie chodiť a pravidelne cvičiť.
To najdôležitejšie pre prax
• Liečba vysokými dávkami vitamínu D niekoľko mesiacov môže viesť k dlhodobej intoxikácii vitamínom D s pretrvávajúcou hyperkalcémiou a renálnou insuficienciou (ďalšie hodnotenie prípadov v [6, 7]).
• U pacientov s novovzniknutou polyúriou, polydypsiou, silnou únavou, kognitívnymi zmenami a gastrointestinálnymi ťažkosťami, ako je nauzea a zápcha, hyperkalcémia a v dôsledku toho pri diferenciálnej diagnostike treba brať do úvahy renálnu insuficienciu.
• Ak je hyperkalciémia nejasná, odporúčame pacientovi požiadať o užívanie veľmi vysokého množstva vitamínu D, pretože táto terapia je v súčasnosti inzerovaná v knihách a na sociálnych sieťach a často sa vykonáva bez lekárskeho predpisu.
• - Pacienti s MS a ďalší pacienti s autoimunitnými ochoreniami by mali byť poučení o liečbe ultra-vysokými dávkami vitamínu D, pretože neexistujú dôkazy o ich užitočnosti a existuje riziko akútneho a potenciálne chronického zlyhania obličiek.
• Ak pacient podstúpi liečbu vysokými dávkami vitamínu D proti lekárskej pomoci, je dôležité dôkladné sledovanie sérového vápnika a kalciúrie, rovnako ako poučenie o príznakoch hyperkalciémie, ako je polyúria, smäd, únava a zápcha.
Vyhlásenie o zverejnení
Autori v súvislosti s týmto príspevkom neprehlásili žiadne finančné ani osobné súvislosti.
Úvery
Korešpondenčná adresa
DR. med. Nina Lutz
Klinika pre infekčné choroby a hygiena nemocníc
Fakultná nemocnica v Zürichu
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
nina.lutz [at] usz.ch
literatúry
2 Sharma LK, Dutta D, Sharma N, Gadpayle AK. Narastajúci problém subklinickej a zjavnej hypervitaminózy D v Indii: Inštitucionálne skúsenosti a preskúmanie. Výživa. 2017; 34: 76-81.
3 Wani M, Wani I, Banday K, Ashraf M. Druhá strana terapie vitamínom D: série prípadov akútneho poškodenia obličiek v dôsledku intoxikácie vitamínom D v dôsledku nesprávneho postupu. Clin Nephrol. 2016; 86 (11): 236-41.
5 Finamor D, Sinigaglia-Coimbra R, Neves LC, Gutierrez M, Silva JJ, Torres LD a kol. Pilotná štúdia hodnotiaca vplyv dlhodobého podávania vysokých denných dávok vitamínu D na klinický priebeh vitiliga a psoriázy. Dermatoendokrinol. 2013; 5 (1): 222-34.
6 Frei A, Kistler AD. Overdressed). Swiss Med Forum. 2018; 18 (43): 885-8.
7 Beglinger C, KimMJ, TsinalisD, Enzler-TschudyA, Jung K a kol. Keď YouTube vie všetko lepšie ... Švajčiarske fórum. 2018; 18 (39): 796-9.
Publikované na základe autorskej licencie
„Uvedenie zdroja - nekomerčný - NoDerivatives 4.0“.
Žiadne komerčné opätovné použitie bez povolenia.
Pozri: emh.ch/en/emh/rights-and-licences/