Terapia syndrómom polycystických vaječníkov (PCOS)

Melanie Henes, Sybille Lessmann-Bechle, Sven Becker a Barbara Lawrenz, Tübingen

vaječníkov

Syndróm polycystických vaječníkov (PCOS) je jednou z najbežnejších chorôb u žien pred menopauzou [1] a hlavnou príčinou neplodnosti v tejto populácii s prevalenciou 6 až 10%. Problémom však nie je iba sterilita, ale aj až trikrát vyššia miera potratovosti ako zdravé ženy [2]. Pretože obezita hrá v patogenéze PCOS rozhodujúcu úlohu, je potrebné počítať s ďalším zvýšením výskytu ochorenia v dôsledku zvyšujúceho sa počtu žien s nadváhou. Jednou z dôležitých príčin je kombinácia stravy s vysokým obsahom tukov a nedostatku pohybu, ktorá je v našej priemyselnej spoločnosti bežná.

PCOS je rizikovým faktorom pre kardiovaskulárne choroby, diabetes mellitus 2. typu a duševné choroby (napr. Depresia) [3, 4]. Z tohto dôvodu zohrávajú pri liečbe PCOS mimoriadne dôležitú úlohu opatrenia ako redukcia hmotnosti, zmeny stravovania a fyzická aktivita.

Klinické a diagnostické kritériá

Už v roku 1721 sa taliansky lekár Antonio Vallisnerie zmienil o pacientke s nadváhou s primárnou sterilitou a polycystickými vaječníkmi. V roku 1935 popísali lekári Irving Stein a Michael Leventhal kombinovaný výskyt príznakov nadváhy (obezita), ochlpenia mužov (hirzutizmus), zväčšených vaječníkov s mnohými malými folikulami (polycystické vaječníky) a predĺženia menštruačného cyklu na viac ako 35 dní (oligomenorea). Po nich sa choroba dlho volala Stein-Leventhalov syndróm.

Na konferencii o konsenze začiatkom 90. rokov stanovil Národný inštitút zdravia nasledujúce diagnostické kritériá pre PCOS (musia byť splnené obidva body):

  • Oligo- alebo amenorea a
  • Hyperandrogenémia (laboratórne zvýšenie androgénov) alebo hyperandrogenizmus (výskyt javov virilizácie, ako je hirzutizmus, akné a alopécia bez laboratórne zistiteľnej hyperandrogenémie).

Takzvané rotterdamské kritériá, ktoré boli dohodnuté na stretnutí Európskej spoločnosti pre ľudskú reprodukciu a embryológiu (ESHRE) a Americkej spoločnosti pre reprodukčnú medicínu (ASRM) v roku 2003, zohľadňujú aj sonografickú detekciu polycystických vaječníkov [5] (tab. 1). Obidve definície PCOS predpokladajú vylúčenie ďalších endokrinných ochorení hypofýzy, vaječníkov a nadobličiek (napr. AGS s neskorým nástupom [adrenogenitálny syndróm], Cushingov syndróm).

Tabuľka 1. Diagnostické kritériá pre PCOS (po medzinárodnej konsenzuálnej konferencii v Rotterdame, 2003)

Oligo- a/alebo anovulácia

Hyperandrogenémia a/alebo klinické príznaky zvýšenia androgénu

Musia byť splnené najmenej 2 z 3 kritérií a musia byť vylúčené ďalšie príčiny (napr. Cushingov syndróm, neskorý nástup AGS [adrenogenitálny syndróm], androgén-tvoriace nádory)

Patogenéza

Etiológia klinického obrazu je nejasná, predpokladá sa rodinné zázemie. Kľúčovú úlohu zohrávajú androgény a inzulín. V tejto súvislosti hrá hlavnú úlohu metabolický syndróm, kombinácia obezity, dyslipoproteinémie, esenciálnej hypertenzie a zhoršenej glukózovej tolerancie, pretože u žien s PCOS sa vyskytuje až dvakrát častejšie [6]. Asi 25% pacientov s PCOS má nadváhu, asi 40% obéznych [7]. Ako metabolická príčina sa inzulínovej rezistencii s pridruženou hyperinzulinémiou venuje čoraz viac pozornosti. Asi 50 až 100% žien s nadváhou s PCOS a asi 22% žien s normálnou hmotnosťou má inzulínovú rezistenciu [8].

Inzulín má silný vplyv na vlastnú produkciu androgénov v tele. Na jednej strane priamo stimuluje tekové bunky vaječníka pre syntézu androgénov [9], na druhej strane potláča tvorbu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG) v pečeni (obr. 1). Vo výsledku sa zvyšuje podiel voľného, ​​biologicky aktívneho androgénu [10], pričom hladina androgénu koreluje s rozsahom hyperinzulinémie. Možnými klinickými príznakmi zvýšenej produkcie androgénu sú príznaky virilizácie, ako je hirzutizmus, akné a alopécia.

Obr. 1. Vzťah medzi hyperinzulinémiou a hyperandrogenémiou [mod. po 14] LH: luteinizačný hormón; SHBG: globulín viažuci pohlavné hormóny

Ďalej majú pacienti s PCOS často vyššiu amplitúdu a pulzujúcu frekvenciu uvoľňovania hormónu uvoľňujúceho gonadotropín a následne vyššiu hladinu LH (luteinizačného hormónu) v sére [11]. To následne stimuluje bunky theca k syntéze androgénov (obr. 1). V dôsledku zvýšených hladín androgénu a LH a relatívne nízkej hladiny FSH (hormón stimulujúci folikuly) (kvocient LH/FSH> 2) sa vytvára viac malých folikulov. Početné, väčšinou okrajové (perlovité) usporiadané folikuly charakterizujú typický sonografický obraz PCOS (obr. 2). Folikuly sa zvyčajne stávajú atretickými, je narušený vývoj do dominantného folikulu a nedochádza k ovulácii. Dôsledkom sú poruchy cyklu, ako je oligo- a amenorea a primárna alebo sekundárna sterilita.

Obr. 2. Sonografické znázornenie polycystického vaječníka. Vaječník je zväčšený a na okraji má početné folikuly (ako šnúra perál).

Ukázal sa ďalší dôležitý aspekt, že pacienti s PCOS majú potratovosť až trikrát vyššiu ako zdravé ženy [12]. Dôvodom sa javí kombinácia rôznych faktorov, ako sú zvýšené hladiny LH, často nadváha, hyperandrogenémia a inzulínová rezistencia. Prekvapivo neboli žiadne rozdiely v riziku potratu u pacientov s PCOS s nástupom tehotenstva po asistovanej reprodukcii (ART) v porovnaní s pacientmi bez PCOS po ART [13].

Terapia PCOS

Terapia PCOS je založená na príznakoch a musí sa stanoviť individuálne. Na liečbu reprodukčných a metabolických porúch, ako aj kožných symptómov, existujú rôzne prístupy k liekovej a neliekovej liečbe.

Najdôležitejším a prvým krokom by malo byť chudnutie so zmenou stravovania. Samotný úbytok hmotnosti o 5% telesnej hmotnosti môže viesť k normalizácii cyklu s ovuláciou, znížením hladiny androgénov a spontánnym počatím u pacientok s PCOS [14].

Je tiež veľmi dôležité venovať sa fyzickej aktivite na optimalizáciu hmotnosti, ale tiež na zlepšenie ďalších rizikových faktorov spojených s PCOS. Cvičenie zlepšuje citlivosť tela na inzulín a výrazne znižuje hladinu inzulínu. Dôležitá je dlhodobá stabilizácia hmotnosti.

Ďalšie terapeutické opatrenia závisia od toho, či chcete mať deti alebo nie.

Terapia pre pacientov, ktorí nechcú mať deti

U pacientov s PCOS, ktorí nechcú mať deti, je potrebné vziať do úvahy dve veci:

  • Trvalá nekontrolovaná stimulácia endometria estrogénmi bez adekvátnej transformácie počas anovulačných cyklov môže viesť k hyperplázii endometria, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny endometria [15].
  • Klinické nálezy, ako je výrazná hyperandrogenémia alebo konštelácia metabolického rizika, sú kľúčovými parametrami pre výber metódy liečby u pacientov s PCOS, ktorí si neželajú mať deti.

Perorálne kontraceptíva

Kombinovaná perorálna antikoncepcia, inhibítor ovulácie, sa môže použiť na ochranu pred hyperpláziou endometria a na vytvorenie „normálneho“ endokrinologického prostredia. Dnes - po vylúčení kontraindikácií - je to terapia voľby. Inhibítory ovulácie účinne zlepšujú klinické príznaky hyperandrogenémie (akné, seborea a hirzutizmus). Antikoncepcie fungujú v. a. Prostredníctvom gestagénovej zložky podporovanej estrogénovou zložkou inhibuje produkciu hormónov hypofýzy, čo vedie k potlačeniu syntézy ovariálnych steroidov. Inhibítory ovulácie tiež stimulujú tvorbu SHBG v pečeni, a tým znižujú podiel voľných biologicky aktívnych androgénov v krvi. Antiandrogénny účinok je možné významne optimalizovať výberom progestogénu s antiandrogénnym účinkom, ktorý inhibuje 5a-reduktázu a blokuje receptor steroidných hormónov. Gestagény, ktoré sa často používajú v perorálnych kontraceptívach alebo pri hormonálnych substitučných terapiách, sú (klasifikované podľa klesajúcej účinnosti antiandrogénneho účinku):

  • Cyproterónacetát (napr. V Diane 35®, Bella Hexal35®)
  • Dienogest (napr. Vo Valette®, Lafamme®)
  • Drospirenón (napr. V prípravkoch Yasminelle®, Petibelle®, Angeliq®)
  • Chlórmadinón-acetát (napr. V Balanca®, Belara®, Neo-Eunomin®)

Ako jeden z najnovších antiandrogénnych antikoncepčných prostriedkov by som rád označil Yaz®. Obsahuje progestín drospirenón v kombinácii s nízkou dávkou etinylestradiolu a je prvým inhibítorom ovulácie v Európe s novým rozvrhnutím dávky: tablety s kombináciou estrogén-gestagén sa užívajú 24 dní, po ktorých nasleduje placebo 4 dni, pozri vyššie že nie je potrebné robiť „prestávku v užívaní tabliet“. Redukcia predmenštruačného syndrómu je výhodou [16].

Pri výbere antikoncepcie je potrebné brať do úvahy jednotlivé klinické príznaky a všetky existujúce kontraindikácie. Pre miernu hyperandrogenémiu je možné zvoliť menej účinný progestín. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky (napr. Zníženie libida), môže sa použiť slabší antiandrogénny progestín. Je dôležité informovať pacienta, že po 3 až 6 mesiacoch liečby nemožno očakávať zníženie akné alebo zlepšenie hirzutizmu.

Jedným z terapeutických prístupov k kontraindikáciám príjmu estrogénu je kontinuálne podávanie prípravku obsahujúceho iba gestagén. Iba Cerazette® ovplyvňuje os hypofýzy a tým aj hyperandrogenémiu v dôsledku dávky inhibujúcej ovuláciu. Nízkodávkové prípravky obsahujúce len gestagén (napr. Mini 28®) tento účinok nemajú. Chráni však pred hyperpláziou endometria.

Antiandrogénne progestíny

Ak hirzutizmus pretrváva aj napriek liečbe perorálnym antiandrogénnym kontraceptívom, je možné v kombinácii s perorálnym kontraceptívom použiť aj antiandrogén, ako je progestín cyproterónacetát [17]. Liečba by nemala presiahnuť jeden rok. Zatiaľ čo najúčinnejšia antiandrogénna antikoncepcia obsahuje 2 mg cyproterónacetátu, antiandrogény obsahujú 10 až 50 mg cyproterónacetátu. Vedľajšie účinky ako strata libida, prírastok hmotnosti, zmeny nálady a metrorágia môžu byť veľmi výrazné. Pri užívaní takejto látky by sa mala používať účinná antikoncepcia. Mali by sa spomenúť tieto prípravy:

  • Androcur® 10 mg, Androcur® 50 mg
  • Cypoterónacetát-GRY® 50 mg
  • Virilit®

Viac antiandrogénov

Flutamid je blokátor androgénových receptorov, ktorý inhibuje absorpciu androgénu do bunky. Antiandrogénna účinnosť je označovaná ako veľmi dobrá.

Liečba finasteridom, inhibítorom 5α-reduktázy, je menej účinná [18]. Má antiandrogénny účinok tým, že bráni 5α-reduktáze v premene testosterónu na biologicky účinnejší 5α-dihydrotestosterón. Hlavným problémom finasteridu aj flutamidu je teratogenita. Ani jeden z liekov nie je v Nemecku schválený na liečbu klinických prejavov hyperandrogenémie.

Spironolaktón

Spironolaktón, antagonista aldosterónu s antiandrogénnymi účinkami, inhibuje tvorbu androgénov v nadobličkách a vaječníkoch, viaže sa na androgénny receptor, pôsobí ako inhibítor 5α-reduktázy a indukuje tvorbu SHBG v pečeni. Spironolaktón vykazuje efektívny účinok proti príznakom virilizácie, ale na zlepšenie metabolickej situácie by sa mal pri liečbe pacientov s PCOS kombinovať s iným liekom [19]. V Nemecku nie je spironolaktón v súčasnosti schválený na liečbu hyperandrogenémie a hyperandrogenizmu.

Dexametazón

Ďalšou alternatívnou liečbou je potlačenie zvýšenej produkcie androgénov v kôre nadobličiek podávaním dexametazónu v dávke 0,5 mg denne. Toto je účinná a schválená terapia hyperandrogenémie v kontexte AGS s neskorým nástupom. Nepretržité potlačenie kôry nadobličiek však nemohlo preukázať žiadnu trvalú indukciu ovulácie u pacientiek s PCOS [20]. Na druhej strane existujú vedľajšie účinky liečby glukokortikoidmi (znížená glukózová tolerancia, prírastok hmotnosti, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, zvýšený krvný tlak, zvýšené riziko artériosklerózy a trombózy). Sú obzvlášť nežiaduce u pacientov s PCOS s nadváhou a/alebo inzulínovou rezistenciou.

Metformín

Metformín, ktorý sa bežne používa pri cukrovke typu 2, sa tiež čoraz viac používa na reguláciu cyklu v anovulačných cykloch a na znižovanie hladín androgénov [21]. Metformín je alternatívna liečba pre pacientov s PCOS s nadváhou, ktorí nechcú mať deti, majú kontraindikácie perorálnej antikoncepcie (napr. Trombofília) a ktorí preukázali inzulínovú rezistenciu. Nie je však schválený na liečbu PCOS („off-label“) -Použitie "). Metformín vedie k zníženiu uvoľňovania inzulínu zvýšením citlivosti na inzulín s následným znížením hladiny glukózy v krvi (inhibíciou pečeňovej glukoneogenézy a glykogenolýzy a zlepšením využitia glukózy v periférnom tkanive). V dôsledku toho klesá zvýšená hladina LH, celkového testosterónu, voľných androgénov, androstendiónu, dihydroepiandrosterónu a index voľného androgénu. Metformín tiež podporuje tvorbu FSH a SHBG. Metformín má tiež účinok na zníženie chuti do jedla, čo môže mať pozitívny vplyv na cieľ chudnutia. Kontraindikácie pri užívaní metformínu sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Kontraindikácie pri užívaní metformínu

Diabetická ketoacidóza, diabetický prekóm