Tolerovateľnosť a bezpečnosť enterálnej premeny liekov v rannej pooperačnej fáze

Ruhr University Bochum PD Dr. med. Metin Senkal Miesto práce: Chirurgická klinika Marienhospital Witten Tolerancia a bezpečnosť enterálnej farmakoterapie v rannej pooperačnej fáze u pacientov s gastrointestinálnymi nádormi NESPRÁVNA DIZAZÁCIA pre získanie doktorátu v odbore medicína na vysokej lekárskej fakulte Porúrovej univerzity v Bochume, ktorú predložil Thomas Deska z Hattingenu 2003

Dekan: Prednášajúci: Spolurečník: Prof. Dr. med. G. Muhr PD Dr. med. M. Senkal prof. Dr. med. R Viebahn Deň ústnej skúšky: 2. novembra 2004 II

Za Ulrike, Lenu a Toma. III

Zoznam skratiek Ala Alanine AP Alkalická fosfatáza AS Aminokyselina ATP Adenozíntrifosfát Bili Bilirubín BMI index telesnej hmotnosti Ca Vápnik CHE Cholinesteráza Chol Cholesterol CL Chlorid CRP c-reaktívny proteín EK Erytrocytový koncentrát EN Enterálna výživa FFP čerstvá mrazená plazma g Gramm GALT gutG spojené s lymfomom Glutamyl transpeptidáza GI gastrointestinálny Gln glutamín Gly Glycín GOT glutamát oxalacetát transamináza GPT glutamát pyruvát transamináza h hod Hb hemoglobín HKT hematokrit Ig imunoglobulín draslík kcal kilokalórie kg kilogramy KG telesná hmotnosť LCT spojené dlhé lymfoglobínové tkanivo triglyty mukozalidy MCH MCHC stredná koncentrácia hemoglobínu v korpuse MCT triglyceridy so stredne dlhým reťazcom MCV stredný korpuskulárny objem mg miligramov minúta minúta µg mikrogramov IV

µmol Mikromol ml Mililiter MODS Syndróm multiorgánovej dysfunkcie mosmol Milliosmol MOV Multiorgánové zlyhanie N Počet Na Sodík Počet Počet OP Operácia P Význam Pacient Pat PN PN parenterálna strava PO per os PTT Čiastkový časový test čiastočného tromboplastínu Recon Reconvan SD Štandardná odchýlka Se Selén SIRS Látky TB Reaktívna odpoveď AR syndróm ST Dolné brucho Va podozrenie na vitamín Vitamín V oproti Zn Zinok V

4.7 Laboratórne chemické hodnotenie. 4.7.1. Hematologické parametre. 4.7.2. Parametre funkcie pečene. 4.7.3. Parametre funkcie obličiek. 62 4.7.4. Ďalšie parametre klinickej chémie. 63 4.8 Monitorovanie podkladu. 64 5. Diskusia. 68 6. Zhrnutie. 78 7. Bibliografia. 79 8. Poďakovanie. 85 9. Životopis. 86 10. Príloha. 87 VII

1. ÚVOD Klinická výživa je základom pre zotavenie ťažko chorých pacientov. Aj v zdravom organizme to má fyziologickú úlohu udržiavať život a všetky funkcie tela. Ďalšie výživové požiadavky vznikajú v určitých situáciách, ako je rast, tehotenstvo alebo dojčenie a energická fyzická námaha. V týchto fázach má organizmus zvýšenú potrebu živín, ktoré sú za normálnych podmienok pokryté zvýšeným príjmom potravy. Telo musí byť tiež zásobované zvýšeným množstvom výživných látok, keď má zvýšenú potrebu z dôvodu chorôb, napríklad v postagresívnom metabolizme po operácii brucha. Analgeticky sedatívni, ventilovaní pacienti musia byť tiež zásobovaní živinami zvonka. Jedlo však nemá za úlohu iba dodávať energiu, ale rôzne substráty (tzv. Doplnky) majú imunomodulačný účinok, pomocou ktorého je možné zlepšiť pooperačný výsledok hojenia pacienta. 1

1.1.2. Vnútorné obranné mechanizmy Ak by patogény prekonali vonkajší obranný mechanizmus, stretnú sa s vnútornými obrannými mechanizmami, ktoré sa nachádzajú v slizničnom epiteli a v črevnom lymfoidnom tkanive (GALT). GALT je všeobecný pojem pre všetko lymfatické tkanivo nachádzajúce sa v čreve. Odhaduje sa, že 80 percent imunoglobulínov vytvorených v ľudskom organizme sa tvorí v lymfatických bunkách GALT. GALT sa skladá z niekoľkých imunologických štruktúr, ktoré hrajú významnú úlohu v antigén-špecifickej imunitnej reakcii. Antigény sa absorbujú a spracujú a reguluje sa vylučovanie imunoglobulínu A. V GALT sú Peyerove plaky miestom, kde sa iniciuje antigén-špecifická imunitná reakcia. GALT lymfocyty sa tvoria za účelom dozrievania na plazmatické bunky vylučujúce IgA alebo na produkciu cytokínov, ktoré riadia sekréciu IgA z plazmatických buniek (44,62). 3

Hyperzápal Dobre odvodené humorálne faktory prostredníctvom hrudného potrubia SIRS závažný Včasná trauma MOF stredne závažný hyperzápal. (IL 4, IL-10, IL13, PGE2) Črevá (TNF α, IL-2, IL-8) Šoková laparotómia Liečba na jednotke intenzívnej starostlivosti (respirátorová, vazokonstrikčná liečba) Priepustnosť Črevná motilita Črevná integrita bakteriálna kolonizácia IMD IED bakteriálna translokácia GALT-funkcia stredne ťažká infekcia CARS neskorá MOF úmrtnosť imunoparalýza Obr. 1 Vplyv imunomodulačnej enterálnej výživy na metabolizmus kriticky chorých pacientov (upravené od Suchnera) (SIRS: syndróm systémovej zápalovej odpovede; CARS: syndróm kompenzačnej protizápalovej odpovede; MOF: viacnásobný orgán zlyhanie; JIS: jednotka intenzívnej starostlivosti; IMD: imunonutričná výživa) 6

OH H 2 O VITAMÍN E VITAMÍN C GSSG SELENIUM NADPH O VITAMÍN E VITAMÍN CH 2 O 2 GSH GLUTATHION NADP GLU-GLY-CYST Glutamín Obr. 3: Interakcie vitamínu E a vitamínu C, selénu a glutamínu na udržanie antioxidačnej obrany (O: voľný radikál kyslíka, OH: hydroxylový radikál, H 2 O: voda, H 2 O 2: peroxid vodíka, GSH: glutatión NADP: amid kyseliny nikotínovej adenín-dinuklidfosfát, NADPH: amid kyseliny nikotínovej, adenín-dinuklid-fosfát (redukovaná forma NADP)) 1.6 Nedostatok kľúčových substrátov 1.6.1. Nedostatok glutamínu Glutamín, ktorý tvorí 60 percent kostrového svalstva, je prevládajúcou aminokyselinou v ľudskom organizme. Je tiež najdôležitejším donorom dusíka pri syntéze purínov, pyrimidínov, nukleotidov, aminoglykozidov a glutatiónu. Glutamín hrá rozhodujúcu úlohu pri regulácii acidobázickej rovnováhy syntézou amoniaku v obličkách a črevách. Glutamín má tiež dôležitú úlohu v preprave dusíka 13

Zvýšená výživa s glutamínom Kontrola dostupnosti voľných radikálov (protizápalové pôsobenie) Syntéza glutatiónu Glutamínový bazén Redukované odbúravanie svalov Údržba/oprava črevnej mukóznej bariéry Udržiavanie funkcie imunitných buniek Znížená translokácia enterické baktérie alebo endotoxíny Účinné vylučovanie inácia translokujúce baktérie Zlepšená dusíková bilancia Obr. 4: Funkcie glutamínu 15

2. CIEĽ Cieľom tejto štúdie bolo skontrolovať znášanlivosť a bezpečnosť imunochirurgického prípravku (čreva) aplikovaného na začiatku enterickej oblasti po závažnom brušnom chirurgickom zákroku. Na tento účel sa použili klinické aj laboratórne parametre. Ďalej sa stanovili sérové hladiny aplikovaných kľúčových substrátov (glutamín; selén, zinok, vitamíny E a C), aby sa skontrolovala absorpcia týchto substrátov v skorej pooperačnej fáze. Ako základ štúdie boli stanovené nasledujúce pracovné hypotézy: 1. Imunomodulačný enterálny doplnok (Intestamin) je u pacientov po veľkej brušnej operácii dobre tolerovaný. 2. Kľúčové substráty obohatené o črevamín sa absorbujú pri enterálnom podaní po chirurgickom zákroku (26 hodín po operácii) a vedú k zvýšeniu sérových hladín týchto substrátov. 3. Laboratórne krvné testy pred a po aplikácii intestamínu naznačujú bezpečnosť prípravku. 21. deň

3.2 Schéma štúdie: Chirurgický zákrok na hornej alebo dolnej časti gastrointestinálneho traktu Nie Áno Vylúčenie kritérií pre zaradenie Nie Áno Vylúčenie predoperačného základného vyšetrenia vrátane laboratórneho atď.

3.3 Liečba 3.3.1. Plán liečby Pacientom operovaným na hornom alebo dolnom gastrointestinálnom trakte, ktorí boli pooperačne závislí od jejunálnej kŕmnej sondy, sa podával črevo jejunálnou kŕmnou sondou dve až šesť hodín po operácii. V prvých dvoch pooperačných dňoch sa kontinuálne aplikovalo 500 ml intestamínu denne v kombinácii s podávaním parenterálnej tekutiny. Na tretí pooperačný deň sa k intestamínu pridala enterálna imunonutrémia (Reconvan). Na štvrtý pooperačný deň sa v enterálnom kŕmení pokračovalo iba s Reconvanom a v závislosti od klinického stavu pacienta sa mohlo kombinovať s perorálnym kŕmením na piaty pooperačný deň. Cieľ príjmu energie bol stanovený na 25 kcal na kg/telesnú hmotnosť. Parenterálna výživa sa podávala v kombinácii s intestamínom. ml 2 200 2 000 1 800 1 400 1 400 1 000 1 000 600 600 400 200 0 1 2 3 4 5 pooperačné dni Čierna: Enterálna výživa s črevným krémom Biela: Parenterálna výživa Šedá: Enterálna výživa s Reconvanom Bodkovaná: Perorálna výživa Obr. 7: Schéma pooperačnej výživy 26

Tabuľka 2: Dávkovací plán pre enterálnu a parenterálnu výživu. Fáza OP Post-OP [STD] 2-6 1-24 25-48 49-72 73-96 97-120 ŠTÚDIUM DEŇ 1 * 2 3 4 5 Rýchlosť aplikácie * 1. deň začína 2 6 hodín po ukončení operácie KG = telesná hmotnosť, PN = parenterálne, EN = enterálne, PO = per os, Recon = Reconvan PN EN PN EN PN EN PN EN PN EN PO Intestamin Intestamin Intestamin + Recon Recon Recon

40 ml/h 20-25 kcal/kg BW 25 kcal/kg BW 500 ml 500 ml 500 ml + 500 ml -

60 ml/h 25 kcal/kg BW 1 500 ml - 1 500 ml Štart 28.

3.3.2. Vyšetrovací roztok Intestamin je doplnok k včasnej enterálnej výžive s dennou dávkou 500 ml. Obsahuje základné látky potrebné na výživu čreva (farmakoterapia) a bol dostupný v 500 ml EasyBags. Tabuľka 3: Zloženie potravy pre enterálnu štúdiu Intestamínové jedlo (denná dávka) Intestamín 500 ml (250 kcal) Obsah kalórií 0,5 kcal/ml Kalorické zloženie Proteín 72% CHO 26% tuk 2% Osmolalita 525 mosmol/kg H2O Proteín glutamín (z Ala- a Gly- Gln) Glycín (z Gly-Gln) 45 g 30 g 10 g nukleotidov 2 g celkového dusíka tributyrínu 9 g 1 g maltodextrínu 16 g stopových prvkov sodík 460 mg zinku 20 mg selénu 300 µg vitamínu C 1500 mg vitamínu E 500 mg ß-karoténu 10 mg 29

3.4 Parametre na kontrolu účinnosti a tolerancie 3.4.1. Meranie účinnosti a znášanlivosti Pred operáciou (deň -1/-2) boli zhromaždené demografické údaje a anamnéza pacienta. Ďalej bolo vykonané fyzikálne vyšetrenie a zdokumentované diagnózy a BMI. Uskutočnili sa merania bežných laboratórnych parametrov a monitorovanie substrátu, pre ktoré bola potrebná ďalšia vzorka krvi 20 ml. Tolerancia bola zaznamenaná počas enterálneho kŕmenia. V prípade parenterálnej výživy sa sledovali hladiny glukózy aj triglyceridov a dusík močoviny. Laboratórne merania sa uskutočňovali opäť tretí deň štúdie a BMI sa stanovil piaty deň štúdie. Šiesty deň sa uskutočnilo záverečné fyzikálne vyšetrenie a laboratórne vyšetrenie so stanovením substrátov. 3.4.2. Laboratórne chemické stanovenia 3.4.2.1. Rutinné laboratórne parametre: Rutinné laboratórne stanovenie parametrov (krvný obraz, koagulácia, klinická chémia) sa uskutočnilo v laboratóriu Nemocnice sv. Josefa Bochum. Klasifikácia zhromaždených výsledkov bola založená na štandardných hodnotách stanovených laboratóriom Nemocnice sv. Josefa. 30

Tab. 4: Laboratórne chemické funkčné a syntetické parametre I. Integrita a funkcia pečene Integrita: GPT GOT alkalická fosfatáza Gamma GT celková bilirubínová funkcia: albumíncholínesteráza Rýchla hodnota PTT II metabolizmus celkový proteín močovina dusík kyselina močová glukóza triglyceridy cholesterol III funkcia obličiek/rovnováha elektrolytov kreatinín sodík draslík vápnik IV hematológia Hb Hkt MCV MCH MCHC erytrocyty V parametre zápalu CRP leukocyty krvné doštičky 31