Tuberózna skleróza (dedičná mnohopočetná systémová hamartomatóza, Bournevilleova choroba alebo

Známy pod mnohými názvami ako: Bournevilleova choroba, dedičná mnohopočetná systémová hamartomatóza alebo Pringleova choroba, je to multisystémový genetický stav charakterizovaný výskytom benígnych nádorov mozgu, obličiek, srdca, pľúc, očí a kože. Anatomopatologický vzhľad mozgových nádorov je podobný ako u zemiakových hľúz, preto sa nazýva „tuberózna skleróza“. Nádorové formácie sa najčastejšie nachádzajú v mozgu a koži (viac ako 90% prípadov), ale môžu postihnúť akýkoľvek iný orgán alebo orgánový systém.

Vogtova klasická triáda príznakov alebo komplex tuberóznej sklerózy zahrnuje: epilepsia, mentálna retardácia a mazové adenómy.

Epidemiológia

Je to pomerne zriedkavé ochorenie, pričom 1 prípad bol hlásený u 8 000 až 12 000 pôrodov.
Neurologické komplikácie sú najčastejšou príčinou smrti v dôsledku neodpovedajúcej epilepsie na liečbu a obrovských subependymálnych astrocytómov (SEGA), ktoré sú často spojené s hydrocefalom. Druhou príčinou úmrtnosti sú renálne komplikácie spôsobené agiomyolipómami, ktoré v dôsledku ich neustáleho zvyšovania vedú včas k deštrukcii parenchýmu obličiek a k retroperitoneálnemu krvácaniu.
Tuberóznu sklerózu možno diagnostikovať v akomkoľvek veku. Môže byť príčinou epilepsie, autizmu alebo zástavy srdca u novorodencov a detí a s vekom môže spôsobiť zlyhanie dýchania, zlyhanie obličiek a kožné prejavy. Neurologické poškodenie nie je povinné alebo sa môže pomaly rozvíjať a z neurologického hľadiska sa u normálnych ľudí môžu vyskytnúť neskoré prejavy, renálne, respiračné a kožné príznaky.

Etiológia a morfológia

Tuberózna skleróza je hamartomatóza s autozomálne dominantným prenosom spôsobená mutáciami v génoch TSC1 a TSC2, ktoré kódujú hamartín a tuberín, proteíny zodpovedné za proliferáciu buniek prostredníctvom ich pôsobenia ako supresora rastu nádoru. Ich nedostatok vedie k vzniku 3 typov nádorov, ktoré sú charakteristické pre tento stav:
hamartia = skupina dysplastických buniek s anarchickou organizáciou, podobná tkanivu, z ktorého sa vyvíja. Nerozmnožuje sa rýchlejšie ako normálne bunky postihnutého orgánu (napr. Nádory mozgu v tvare hľuzy nazývané kortikálne hľuzy)
hamartoma = skupina dysplastických buniek s nadmernou multiplikačnou schopnosťou, ktoré tvoria benígne nádory (napr. srdcový rabdomyóm, renálny angiomyolipóm)
Hamartoblastom = zhubný nádor pochádzajúci z hamartómu, pri tejto chorobe veľmi zriedkavý

patofyziológia

Hamartín a tuberín sú zodpovedné za potlačenie rastu a delenia buniek, keď sa tieto dva javy vyskytujú nadmerne. Nedostatok týchto dvoch proteínov vedie k anarchickému a nekontrolovanému množeniu buniek a predisponuje k tvorbe benígnych nádorov, ktoré ovplyvňujú všetky 3 embryonálne zárodočné vrstvy produkujúce: kožné a viscerálne lézie (mazový adenóm, srdcový rhabdomyóm, renálny angiomyolipóm) a lézie centrálneho nervového systému ( kortikálne hamartómy, hamartómy steny komory a obrovské subependymálne astrocytómy).

príznaky a symptómy

Tuberkulóznu sklerózu je ťažké diagnostikovať, pretože iba u 1/3 pacientov sa prejavujú príznaky Vogtovej triády. Približne 50% pacientov nemá ani epilepsiu, ani mentálnu retardáciu, diagnóza sa spravidla stanovuje v dospelosti iba na základe obličkových, kožných alebo pľúcnych prejavov.
Medzi príznaky patria:

Poškodenie centrálneho nervového systému najčastejšie sa prejavuje u novorodencov a detstva. 50% pacientov má mentálnu retardáciu s ťažkosťami v učení, porozumení a prispôsobení sa sociálnemu prostrediu. 60% pacientov spĺňa diagnostické kritériá pre autizmus. Epilepsia môže byť prítomná od narodenia alebo sa začína v prvom roku života pred objavením sa špecifických lézií na koži. Často sa zamieňa s febrilnými záchvatmi. Najbežnejšou príčinou záchvatov je obrovský subependymálny astrocytóm často sa rozvíjajúci pozdĺž foramen Monro, ktorý vedie k rozšíreniu stien komory a spôsobuje kŕče, nevoľnosť, zvracanie a hydrocefalus. Mozgové nádory vedú k atrofii nervov a podporného tkaniva a k difúznej skleróze mozgu.

Poškodenie kože
Tukové mazové adenómy sa javia ako pláž červenkastých škvŕn alebo škvŕn usporiadaných vo forme motýľa na lícach a brade. Najčastejšie sa vyskytujú u dospievajúcich.
Hypomelanic macules (in confetti) - oblasti bez melanínu a na rozdiel od bežného vzhľadu pokožky sa objavujú na povrchu kože vo forme svetlých škvŕn. Sú jediným viditeľným znakom tuberóznej sklerózy od narodenia.
Shagreenové škvrny - mierne vyvýšená platnička, žltkastá, na dotyk drsná podobne ako opálená pokožka, nachádzajúca sa v lumbosakrálnej oblasti
Koenenove nádory s priemerom 3 - 4 mm sa po puberte objavujú subungválne alebo periunguálne
Škvrny od kávy majú mlieko a môže byť prítomný aj čiastočný albinizmus.

Poškodenie funkcie obličiek - angiomyolipómy - častá príčina hematúrie, bolesti bokov a retroperitoneálneho krvácania v dospelosti. Polycystické ochorenie obličiek sa vyskytuje postnatálne alebo v ranom detstve a spôsobuje renálnu hypertenziu a zlyhanie obličiek.

Poškodenie pľúc - typické pre dekády 2 a 3 s: dyspnoe, pneumotorax, chylotorax a často zamieňané s pľúcnym emfyzémom u fajčiacich pacientov.

Poškodenie srdca - vo forme rabdomyómov (nádorov priečne pruhovaného svalového tkaniva), ktoré sa vyskytujú v druhej polovici vnútromaternicového života a zvyčajne po pôrode ustúpia, ale môžu pretrvávať a spôsobovať arytmie. Srdcové komplikácie sú špecifické pre prvý rok života. Rabdomyóm sa dá zistiť ultrazvukom od 20. týždňa vnútromaternicového života, čo je veľmi zriedkavý nádor, na základe ktorého je možné stanoviť diagnózu tuberóznej sklerózy, najmä ak existuje heredokolaterálny predchodca.

Poškodenie očí- astrocytový hamartóm (lézia sietnice), kolobóm, angiofibróm očných viečok, papilárny edém.

Poškodenie zubov a ďasien - kaz, myómy ďasien

Diagnostické

Hlavné diagnostické kritériá:

Tvárové alebo čelné angiofibrómy
Nechty alebo periunguálne myómy
Minimálne 3 hypomelanické makuly
Pete Shagreen
Mnohopočetné retinálne nodulárne hamartómy
Kortikálne hľuzy a difúzna skleróza mozgu
Subependymálne uzliny
Obrovské subependymálne bunkové astrocytómy
Srdcové rabdomyómy
lymfangioleiomyomatóza
Renálne angiomyolipómy

Drobné diagnostické kritériá

Viaceré dutiny v zubnej sklovine (kaz)
Hamartomatózne polypy konečníka
Rádiologicky potvrdené kostné cysty
Histopatologicky potvrdené nerenálne hamartómy
Akromické zafarbenie sietnice
Viaceré cysty obličiek
Kožné škvrny v konfetách
Radiálne rozšírenie bielej mozgovej hmoty - rádiologické potvrdenie
Myómy ďasien

Definitívna diagnóza tuberóznej sklerózy uvádza sa v ňom, či sa pacient stretáva dve hlavné kritériá alebo jedno hlavné kritérium a dve menšie.
Pravdepodobná diagnóza - 1 hlavné kritérium + 1 menšie kritérium
Možná diagnóza - 1 hlavné kritérium alebo dve menšie kritériá

Odlišná diagnóza
- neurofibromatóza, von Hippel-Lindauov syndróm, iné nádory na mozgu, epilepsia, Westov syndróm, izolované angiomlipómy, izolovaná lymfangioleiomyomatóza, vitiligo, akné vulgaris, detská digitálna fibromatóza

Paraklinické vyšetrenia
Genetické testovanie a prenatálne testovanie - 75-80% špecifickosť detekcie mutácií. Negatívny genetický test nevylučuje diagnózu tuberóznej sklerózy, najmä ak pacient spĺňa diagnostické kritériá.

Zobrazovacie testy
CT alebo MRI mozgu - identifikácia obrovských subependymálnych bunkových astrocytómov pred vznikom hydrocefalu, ako aj identifikácia kortikálnych tuberkul a vaskulárnych malformácií. MRI je pri detekcii astrocytómov, kortikálnych tuberkulóz a vaskulárnych abnormalít nadradené CT. CT veľmi presne detekuje usadeniny vápnika v mozgu.
Ultrazvuk obličiek - detekcia angiomyolipómov a obličkových cýst. Malé obličkové cysty a angiomyolipómy sa zvyčajne prejavia po puberte, preto je na ich detekciu v ranom veku potrebné MRI.
Echokardiogram - identifikácia srdcových rabdomyómov, ventrikulárna systolická dysfunkcia, kinetické abnormality steny a abnormality chlopní
Elektroencefalogram - u pacientov so záchvatmi
Elektrokardiogram - detekcia arytmií