Účinnosť paroxetínu pri nepsychotických depresívnych poruchách spojených s úzkostnými poruchami
Abstrakt
Klinická psychiatrická nemocnica „Al. Obregia „Bukurešť
Posledné desaťročie dvadsiateho storočia označilo ako významnú etapu psychofarmakologickej revolúcie „boom“ inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI): fluoxetín, fluvoxamín, citalopram, sertralín a paroxetín. Isaac M. (1999) v nedávno publikovanom prehľadnom článku poznamenáva, že v súčasnosti existuje trend smerujúci k rozšíreniu terapeutických indikácií pre SSRI ako liečbu prvej voľby nielen pri depresii, ale aj pri úzkostných poruchách alebo u oboch dôležitá somatická komorbidita, ako je ischemická choroba srdca. Napríklad nedávno bola zdôraznená užitočnosť paroxetínu v sociálnej fóbii.
DeVane C.L. (1999) uskutočňujú komparatívnu analýzu piatich liekov SSRI z farmakodynamického a farmakokinetického hľadiska. Na farmakodynamickej úrovni sú tieto produkty skutočne veľmi podobné, a preto majú rovnaké indikácie. Rozdiely sa vyskytujú na farmakokinetickej úrovni a predpisujúci lekár ich musí poznať, aby mohol prispôsobiť lekársky predpis osobitostiam svojho pacienta.
Pretože sa naša štúdia týka paroxetínu, stručne preskúmajme na základe medzinárodne uznávaných vedeckých údajov hlavné farmakologické vlastnosti paroxetínu.
Paroxetín je derivát piperidínu s molekulovou hmotnosťou 329. Obsahuje fluórfenylovú skupinu. Fluorid sa nachádza v chemickom vzorci všetkých SSRI okrem sertralínu, ktorý obsahuje chlór. Jeho chemický vzorec sa výrazne líši od iných SSRI. Paroxetín hydrochlorid je rozpustný vo vode, etylalkohole a metylalkohole, soľnom roztoku.
Paroxetín je inhibítorom spätného vychytávania serotonínu. Inhibičná konštanta (Ki), vyjadrená v nM, je 1,1 pre 5HT a 350 pre NA, čo vedie k pomeru asi 320 (Tulloch I.F., Johnson A.M., 1992). Zo SSRI má lepší pomer iba citalopram (2,6 až 3 900). Na druhej strane sa pri tejto 1,1 nM hodnote Ki paroxetínu ukazuje najsilnejší SSRI (citalopram 2,6; fluvoxamín 6,2; sertralín 7,3; klomipramín 7,4; fluoxetín 25, Tulloch a Johnson, už citovaný).
Štúdie na ľuďoch potvrdili údaje získané zo synaptozómov potkanov. Boli tu použité dve metodiky: na jednej strane model krvných doštičiek (jednomyseľne akceptovaný pre cerebrálne serotonergné neuróny); na druhej strane a tu bol paroxetín prvým potvrdeným produktom SSRI, použil sa nasledujúci model: paroxetín (10 - 40 mg denne) sa podával skupine zdravých jedincov. Po 28 dňoch sa extrakt ľudskej plazmy použil na štúdium účinku na synaptozómy potkanov a pozorovala sa inhibícia spätného vychytávania serotonínu (Nelson D.R., Palmer K.J., Taker T.G.C., Tulloch I.F., 1993).
V mieste pôsobenia vykazuje paroxetín selektivitu pre spätné vychytávanie neurónov, a nie pre postsynaptické receptorové miesta (konštanty pre receptory 1A, 2 a 3 sú rádovo 10 000 nM).
Na zvieracom modeli (štúdie s rádioligandmi v mozgu potkanov) vyplýva, že paroxetín má veľmi nízku afinitu k:
• alfa a beta adrenergné receptory
• D2 dopaminergné receptory
• H1 histaminergné receptory
Mierne vyššia afinita sa preukázala pre muskarínové (cholinergné) receptory: Ki = 89 nM. Táto hodnota je však takmer 80-krát nižšia ako hodnota stanovená pre 5HT (1,1 nM) (Horton R.W., De Paermentier F., Lowther S. a kol., 1993). Fluoxetín a sertralín sú v rovnakom rozmedzí. V ľudskom mozgu je tento pomer (serotonín - muskarínový) asi 3000!
Účinne sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Vrchol plazmy po perorálnom podaní sa dosiahne za 4-10 hodín. Absorpcia nie je ovplyvnená súčasným podávaním potravy alebo antacidových prostriedkov (Kaye C.M., Haddock R.E., Langley P.F. et al., 1989).
Voľne sa distribuuje medzi erytrocyty a plazmu, a preto rýchlo prechádza do tkanív. Väzba na plazmatické bielkoviny je približne 95%, ako v iných SSRI. Metabolizmus je rozsiahleho typu pečene, oxidáciou na nestabilný katecholamínový medziprodukt, po ktorom nasleduje metylácia a nakoniec konjugácia na glukuronát alebo síran. Metabolity paroxetínu sú na rozdiel od citalopramu, fluoxetínu a sertralínu neaktívne (van Harten J., 1993), čo je výhodou, pretože neinterferujú s klinickou odpoveďou.
Vylučovanie je močom, v podiele 64%, zvyšok sa vylučuje stolicou a žlčou. Všeobecne je farmakokinetika paroxetínu pri perorálnom podaní prevažne lineárna a plazmatické hladiny stúpajú s dávkou. Polčas je v priemere približne 20 - 24 hodín; odôvodňuje však podanie jednej dávky. Plazmatické hladiny plató sa dosiahnu za 4 - 14 dní, ak sa podáva 20 - 30 mg denne.
Farmakokinetika paroxetínu je podobná u zdravých a depresívnych pacientov. U pacientov s poškodením obličiek je eliminácia predĺžená, a preto sa odporúča udržiavať minimálne dávky (20 mg) (Kaye et al., Op. Cit.).
Medzi enzýmami cytochrómu P-450 paroxetín inhibuje enzým 2D6 (podobne ako iné SSRI), čo vedie k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie všetkých liekov metabolizovaných týmto izoenzýmom, ak sa tento liek podáva súbežne (ATC, antipsychotiká, antiarytmiká).
Dunner D., Kumar R. (1998), Bell C., Nutt D. (1999) skúmajú klinické skúsenosti s paroxetínom. Podľa týchto autorov sa paroxetín ukázal ako účinný pri závažnej depresii u mladých aj starších pacientov. Taktiež sa preukázal vyšší profil znášanlivosti ako bežné antidepresíva. Paroxetín je účinný pri kontinuu úzkosti a depresívnych porúch vrátane ťažkej depresie, úzkostnej depresie a komorbidity medzi depresiou a obsedantno-kompulzívnou poruchou. Pri epizodickej záchvatovej úzkostnej poruche (paroxetín) významne znižuje počet záchvatov a predchádza relapsom.
Myšlienka komorbidity úzkosti a depresie je napriek zjavnému klasicizmu veľmi aktuálnou témou štúdia. Ballenger J.C. (1998) komentujú údaje z Národného prieskumu komorbidity a štúdie WHO o komorbidite medzi panickou poruchou a depresiou. Obidve štúdie demonštrujú vysokú frekvenciu tejto komorbidity a tiež hlavný vplyv na sociálnu funkčnosť, najmä v prípadoch, keď diagnóza vynechala jednu z dvoch entít. Predpokladá sa, že záchvaty paniky môžu hrať pri tejto komorbidite signalizačnú úlohu, takže správne začatie liečby SSRI, ako je paroxetín, vedie nielen k vyriešeniu paroxysmálnej úzkostnej poruchy, ale aj k profylaxii depresívnej poruchy, ktorá môže vznikli počas vývoja úzkostnej poruchy.
Rouillon F. (1999) je znepokojený prevalenciou v komunitných vzorkách depresie a úzkosti. Autor sa pokúša o dosť prepracovanú analýzu vzťahov, ktoré by medzi týmito dvoma podmienkami mohli existovať. V tejto analýze sa objavuje nový uhol pohľadu, a to vzťah medzi depresívnymi príznakmi a podprahovou úzkosťou („podprah“). Táto analýza má celkom jasnú terapeutickú perspektívu, pretože sleduje vývoj terapeutických modelov od klasického variantu „antidepresívum na depresiu, anxiolytikum na úzkosť“ až po moderný vzorec SSRI užitočný vo všetkých variantoch analyzovaných autorom. V tejto súvislosti Rouillon zdôrazňuje užitočnosť paroxetínu a jeho výhodnú pozíciu z hľadiska nákladovej efektívnosti.
Obavy z identifikácie nových cieľov pre SSRI a zvýšená frekvencia symptómov chrípky v bežnej populácii viedli Nowell P.D., Reynolds C.F. 3., Buysse D.J. et al (1999), aby študovali vplyv paroxetínu na primárnu nespavosť, inými slovami, či paroxetín, ktorý je nesedatívnym antidepresívom, môže byť účinný pri liečbe nespavosti. Za týmto účelom sledovali 15 pacientov, ktorí po dobu 6 týždňov spĺňali kritériá DSM pre primárnu nespavosť, a boli liečení monohydrátom paroxetínu vo flexibilných dávkach (stredná dávka = 20 mg). Zo 14 pacientov, ktorí dokončili štúdiu, malo 11 výrazné zlepšenie spánku, čo sa meralo pomocou Pittsburghského indexu kvality spánku. Na konci štúdie 7 z týchto 11 pacientov nesplnilo diagnostické kritériá nespavosti. Napriek skutočnosti, že niektoré kvantitatívne premenné vrátane zmien EEG nekorelovali významne so zlepšením porúch spánku, zdá sa, že štúdia akredituje užitočnosť paroxetínu pri liečbe primárnej nespavosti.
Pokúsili sme sa pomerne stručne reprodukovať teoretické súvislosti, do ktorých je vložená naša štúdia.
Hlavným cieľom tejto štúdie je preukázať účinnosť paroxetínu pri liečbe nepsychotickej depresie spojenej s úzkostnou poruchou (čo znamená 50% zníženie skóre na hodnotiacich škálach HAMD a HAMA).
Sekundárnym cieľom je preukázať bezpečnosť paroxetínu pri liečbe nepsychotickej depresie spojenej s úzkostnou poruchou.
Štúdia sa uskutočňovala podľa otvorenej, perspektívnej a nekomparatívnej koncepcie klinickej štúdie.
Študovanú populáciu tvorila skupina 51 pacientov (16 mužov a 35 žien), ktorí boli prijatí z Klinickej psychiatrickej nemocnice „Prof. Dr. Al. Obregia “, oddiely III, VIII a XI.
Kritériá zaradenia zahŕňali: 1) diagnózu nepsychotickej depresívnej poruchy spojenej s úzkostnou poruchou (podľa DSM-IV); 2) vek medzi 18 - 55 rokmi; 3) skóre na stupniciach HAMD a HAMA je celkovo vyššie ako 20; 4) písomný súhlas pacienta s účasťou na štúdii.
Štúdia trvala 1 + 12 týždňov a bola rozdelená do dvoch fáz:
a) týždňová vymyvacia fáza (od skríningovej návštevy Z-7 po inklúznu návštevu V0); Počas tohto obdobia dostávali pacienti považovaní za vhodných na skríningovú návštevu jednoduchú zaslepenú liečbu placebom a akékoľvek psychotropné lieky boli zakázané.
b) fáza aktívnej liečby trvajúca 12 týždňov (od inklúznej návštevy V0 po finálnu návštevu V8); Počas tohto štádia dostávali pacienti, ktorí pri návšteve zaradenia V0 kritériá na zaradenie do štúdie, aktívnu liečbu pozostávajúcu z paroxetínu vo flexibilných dávkach, ktorá bola podľa vývoja spojená so súbežnou liečbou povolenou protokolom (pozri nižšie). Plán návštev počas aktívnej liečby bol nasledovný: týždenne v prvých 4 týždňoch (V1/S1, V2/S2, V3/S3 a V4/S4), potom v 6. týždni (V5/S6), 8 (V6/S8), 10 (V7/S10) a 12 (V8/S12).
Študovaná medikácia pozostávala z paroxetínu (Seroxat®), tabliet obsahujúcich paroxetín hydrochlorid, čo zodpovedá 20 mg voľnej bázy paroxetínu. Dávka paroxetínu bola 20 až 40 mg/deň v jednej rannej dávke. Pacienti dostávali štandardnú dávku 20 mg/deň počas 2 týždňov, pričom 3. týždeň bolo možné zvýšiť dávku o 10 mg, nie však častejšie ako 7 dní (podľa pokynov skúšajúceho, v závislosti od terapeutickej odpovede). V prípade nepriaznivého účinku bolo zníženie dávky paroxetínu povolené kedykoľvek (k návratu na pôvodnú dávku bolo možné po zmiznutí vedľajšieho účinku), ale iba raz počas štúdie.
Súbežná povolená liečba pozostávala z benzodiazepínov (Flunitrazepam a Nitrazepam) a nebenzodiazepínov (Alimemazine, Zopiclone and Meprobamate), pričom pri každej návšteve sa zaznamenávala indikácia, denná dávka a spôsob podania.
Použité pracovné nástroje pozostávali z Hamiltonovej depresívnej škály (HAMD) s 21 položkami, Hamiltonovej škály úzkosti (HAMA), globálnej stupnice klinického dojmu (ICG) „závažnosti ochorenia“ a „globálneho zlepšenia“, globálnej hodnotiacej škály Operácie (GAFS). Vyhodnotenie skóre HAMD, HAMA (celkové a predplatné „duševná úzkosť“ a „somatická úzkosť“) a ICG („závažnosť ochorenia“ a „globálne zlepšenie“) sa uskutočnilo pri každej návšteve (počnúc V0), pričom skóre GAFS sa hodnotilo pri návštevách V0., V4 a V8.
Bezpečnostné parametre liečby zahŕňali: sledovanie nežiaducich reakcií, vitálne funkcie (krvný tlak a pulz), paraklinické vyšetrenia (kompletný krvný obraz, počet krvných doštičiek, ESR, transaminázy (TGP a TGO), súhrnné vyšetrenie moču, EKG) a fyzikálne vyšetrenie (vrátane stanovenie telesnej hmotnosti). Monitorovanie nežiaducich účinkov, ako aj meranie krvného tlaku a pulzu sa uskutočňovalo pri každej návšteve, fyzické vyšetrenie vrátane merania telesnej hmotnosti sa uskutočňovalo pri návštevách Z-7, V0, V7 a V8 a paraklinické vyšetrenia sa uskutočňovali pri skríningovej návšteve (Z- 7).
V počiatočnej fáze bolo do skupiny zaradených 51 subjektov, z toho 16 mužov a 35 žien, väčšina z nich vo veku od 30 do 49 rokov - 66,7% (tabuľka 1).
Tabuľka 1. Štruktúra skupiny podľa vekových skupín a pohlaví Veková skupina Absolútne hodnoty (%)
Celkový sex Celkový sex
Muži Ženy Muži Ženy
do 30 rokov 5 3 8 31,3 8,6 15,7
30-39 rokov 3 7 10 18,8 20,0 19,6
40-49 rokov 6 18 24 37,5 51,4 47,1
50 rokov a + 2 7 9 12,5 20,0 17,6
Spolu 16 35 51 100,0 100,0 100,0
Minimálny vek = 17 rokov
Maximálny vek = 55 rokov
Priemerný vek = 40,7 rokov
Priemerný vek mužov = 38,3 rokov
Priemerný vek žien = 41,8 rokov
Z hľadiska úrovne školskej prípravy sú na prvom mieste osoby so stredoškolským vzdelaním, 43,8% mužov a 65,7% žien, potom osoby s vysokoškolským vzdelaním 37,5% a 28,6% (tabuľka 2).
Tabuľka 2. Štruktúra dávky podľa úrovne výučby Úroveň výučby Celkové pohlavie
Muži ženy
Základné 18,8 5,7 9,8
Stredná 43,8 65,7 58,8
Superior 37,5 28,6 31,4
Spolu 100,0 100,0 100,0
Tabuľka 3 sumarizuje počiatočné skóre (v čase inklúznej návštevy V0) hlavných pracovných nástrojov, ako aj variácie zaznamenané počas 12 týždňov aktívnej liečby. Predložené údaje naznačujú zlepšenie parametrov účinnosti pozorovaných počas štúdie na celej skupine, na konci liečebného obdobia došlo k zníženiu skóre ICG „závažnosť ochorenia“ o 2,8, ICG „celkového zlepšenia“ o 1,9, celkového HAMA o 19, 9, „duševná úzkosť“ HAMA s 11, „somatická úzkosť“ HAMA s 9,2, HAMD s 19,7, ako aj zvýšenie skóre GAFS s 19,7.
Tabuľka 3. Hodnoty rozdielov medzi priemernými skóre dosiahnutými medzi momentmi V1-V8 a počiatočným skóre (V0) Indikátory Priemerné skóre pri inklúznej návšteve (V0) (V1-V8)
V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Závažnosť choroby ICG 4,7 -0,1 -0,3 -0,7 -1,2 -1,7 -2,2 -2,7 -2,8
Celkové zlepšenie x x 3,3 -0,4 -0,8 -1,1 -1,5 -1,7 -1,9
Mentálna úzkosť HAMA 16,2 -0,4 -1,8 -4,1 -5,4 -7,1 -8,9 -10,2 -11
Somatická úzkosť 12,9 -0,6 -2,2 -3,4 -4,5 -5,8 -7,6 -8,5 -9,2
Spolu 28,7 0 -3,8 -7,1 -9,5 -12,5 -16,1 -18,3 -19,9
HAMD 27,2 -0,68 -4,3 -8,2 -10,4 -13,5 -16,3 -18,1 -19,7
GAFS 53,8 x x x 7,1 x x x 19,7
Tabuľka 4. Závažnosť ochorenia Závažnosť
choroby Čas vyhodnotenia - návšteva/týždeň (Vi/Sj)
Inkluzívna návšteva (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
0 0 0 2 2,1 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
Normálne 0 0 0 0 0 0 12,5 29,2 37,5
Na hranici 0 0 0 0 8,3 29,2 39,6 41,7 37,5
Mierne chorý 0 0 6,3 20,4 41,7 37,5 25 16,7 16,7
Mierne 29,2 37,5 47,9 53,1 31,3 18,8 12,5 4,2 2,1
Ill Manifest 70,8 62,5 43,8 22,4 14,6 10,4 6,3 4,2 2,1
Vážne 0 0 2,1 2 2,1 0 0 0 0
Spolu 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
V období od inklúznej návštevy do konca 12. týždňa sa podiel zjavne chorých osôb znížil zo 70,8% na 2,1% a podiel osôb s normálnym zdravotným stavom sa zvýšil z 0,0 na 37 0,5% (tabuľka 4).
Na konci liečby došlo k veľmi významnému zlepšeniu ochorenia u 66,7% pacientov a u 20,8% pacientov. U 2,1% subjektov nedošlo k zmene zdravotného stavu (tabuľka 5).
Tabuľka 5. Celkové zlepšenie Závažnosť
choroby Čas vyhodnotenia - návšteva/týždeň (Vi/Sj)
Inkluzívna návšteva (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
Nonevaluat
62,5 54,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2 4,2
Vylepšenie f.významu 0 0 0 0 6,3 25 39,6 56,3 66,7
Významné zlepšenie 0 0 6,3 20,8 41,7 31,3 33,3 27,1 20,8
Jednoduché vylepšenie 0 12,5 50 54,2 31,3 29,2 16,7 8,3 6,3
Bez zmeny 37,5 18,8 29,2 16,7 14,6 8,3 4,2 4,2 2,1
Mierne zhoršené 0 14,6 10,4 4,2 2,1 2,1 2,1 0 0
Veľmi zhoršené 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Spolu 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Tabuľka 6. Úroveň pravdepodobnosti, ktorá zaručuje štatisticky významné rozdiely vo vývoji priemerných skóre medzi momentmi V1/S1 - V8/S12 v porovnaní s Vo (obe pohlavia) Indikátory Čas hodnotenia - návšteva/týždeň (Vi/Sj)
Inkluzívna návšteva (V0) V1/S1 V2/S2 V3/S3 V4/S4 V5/S6 V6/S8 V7/S10 V8/S12
ICG Závažnosť ochorenia x ns ns str