Úloha genetických faktorov v metabolizme liekov - časopis Galenus

liekov

Asistentka univ. Camelia Deacon

Lekár primárnej starostlivosti interné, doktor medicíny

UMF „Carol Davila“, okresná nemocnica Ilfov v Bukurešti

Genetické faktory sú zodpovedné za 20 - 95% variability v odpovedi na rôzne lieky. Aj keď sú oblasti farmakogenetiky a farmakogenomiky ešte v začiatkoch, poskytujú užitočné klinické informácie pre individualizáciu liečby drogami. Na rozdiel od iných faktorov, genetické faktory zostávajú nezmenené po celý život, farmakogenetické informácie umožňujú výber liekov a ich dávok.

Kľúčové slová: genetický polymorfizmus, terapeutická odpoveď.

Genetické faktory sú zodpovedné za 20 - 95% variability odpovede na rôzne lieky. Aj keď sú oblasti farmakogenetiky a farmakogenomiky v počiatočných štádiách, poskytujú užitočné klinické informácie na individualizáciu liekovej terapie. Na rozdiel od iných faktorov, genetické faktory zostávajú nezmenené po celý život, čo je farmakogenetická informácia umožňujúca výber liekov a ich dávok.

Kľúčové slová: genetický polymorfizmus, terapeutická odpoveď.

Odozva pacientov na rôzne liečebné postupy je veľmi variabilná a zložitá; odhaduje sa, že genetické faktory sú zodpovedné za 20 - 95% variability odpovede na rôzne lieky (1). Štúdium genetických variácií v reakcii na liek sa nazýva farmakogenetika, ak sa zaoberá individuálnym génom, a farmakogenomika, ak sa zaoberá štúdiom všetkých génov. Genetický polymorfizmus sa bežne vyskytuje v štruktúre génov u viac ako 1% populácie. Polymorfizmy môžu ovplyvňovať účinok lieku zmenou jeho farmakokinetiky alebo farmakodynamiky.

Hlavnými spôsobmi eliminácie liečiva sú metabolizmus v pečeni a vylučovanie obličkami. Genetické polymorfizmy boli identifikované v enzýmoch metabolizujúcich lieky, vrátane enzýmov cytochrómu P450 (CYP450). To vedie k vzniku výrazných fenotypov v populácii s metabolickými kapacitami od veľmi pomalých po veľmi rýchle.

Cytochróm P450 2C9 (CYP2C9) sa podieľa na metabolizme mnohých široko používaných liekov, ako je glipizid, tolbutamid, losartan, fenytoín, warfarín. Fenotypy CYP2C9 * 2 a CYP2C9 * 3 sú dva z najbežnejších variantov spojených so zníženou enzymatickou aktivitou. CYP2C9 je hlavný enzým zodpovedný za metabolizmus S-warfarínu. Jedinci, ktorí majú slabú aktivitu metabolizmu CYP2C9, majú nízky klírens S-warfarínu. Klinické štúdie preukázali, že títo jedinci vyžadujú nižšie dávky warfarínu a majú vyššie riziko nadmernej antikoagulácie (2, 3).

Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19) metabolizuje mnoho liekov vrátane inhibítorov protónovej pumpy, citalopramu, diazepamu, imipramínu. Bolo identifikovaných viac ako 16 variantov CYP2C19 spojených s nedostatočnou, zníženou, normálnou alebo zvýšenou aktivitou. Genotypizácia CYP2C19 * 2 a CYP2C9 * 3 identifikuje väčšinu jedincov s nízkym metabolizmom CYP2C19. CYP2C19 * 17 je spojený s ultrarýchlym metabolizmom. Inhibítor omeprazolovej protónovej pumpy je primárne metabolizovaný CYP2C19 na svoj neaktívny metabolit, 5-hydroxyprazol. Jedinci so slabou aktivitou CYP2C19 môžu mať 5-krát vyššie hladiny omeprazolu v krvi a môžu mať vynikajúce potlačenie kyslosti s vyššou mierou vyliečenia ako zvyšok populácie. Naopak, koncentrácie omeprazolu v krvi sú až o 40% nižšie u jedincov s ultrarýchlym metabolizmom v porovnaní so zvyškom populácie, čo znamená, že jedinci s fenotypom ultrarýchleho metabolizmu CYP2C19 sú vystavení riziku terapeutického zlyhania (4).

Cytochróm P450 2D6 (CYP2D6) sa podieľa na metabolizme približne 25% liekov. Bolo identifikovaných viac ako 75 alelických variantov s enzymatickými aktivitami v rozmedzí od deficitných po ultrarýchle. Najbežnejšie varianty spojené so slabým metabolickým fenotypom sú CYP2D6 * 3, CYP2D6 * 4, CYP2D6 * 5 a CYP2D6 * 6. Kodeín sa metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 na aktívny metabolit morfín. Klinické štúdie preukázali, že jedinci so slabým metabolizmom CYP2D6 majú slabú analgetickú odpoveď v dôsledku zníženej premeny kodeínu na morfín. Naopak, jedinci s rýchlou metabolickou aktivitou CYP2D6 konvertujú kodeín na morfín veľmi rýchlo a majú intenzívnu analgetickú odpoveď (5). Aktivita enzýmov, ktoré metabolizujú lieky, môže byť indukovaná alebo inhibovaná mnohými ďalšími vnútornými a vonkajšími faktormi, vrátane komorbidít, užívania iných liekov, fajčenia, konzumácie alkoholu a ďalších stravovacích faktorov.

Vzťah medzi koncentráciou liečiva a pozorovanou farmakologickou odpoveďou závisí od mechanizmu účinku tohto liečiva. Farmakologická odpoveď na liečivo môže byť sprostredkovaná priamym účinkom, ako je väzba na špecifický receptor, alebo nepriamym, ako je inhibícia enzýmu zo syntézy proteínu.

Farmakogenomika v konkrétnych situáciách

Kardiovaskulárne choroby - vysoký krvný tlak je hlavným rizikovým faktorom pre kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu (6). Napriek dostupnosti mnohých možností liečby drogami dosahuje malé percento liečených pacientov terapeutické ciele. Rozdielna patofyziológia hypertenzie u rôznych jedincov sa dá vysvetliť vonkajšími faktormi (vysoký príjem sodíka, nízky príjem vápniku a draslíka, psychosociálne faktory) a vnútornými faktormi (nízka plazmatická renínová aktivita, vysoká intracelulárna koncentrácia sodíka, vysoké hladiny inzulínu). rýchlo atď.) (7). To všetko viedlo k objavu genetického polymorfizmu zodpovedného za zvýšenú prevalenciu a závažnosť hypertenzie u farebných jedincov (7).

Pokrok v liečbe drogami viedol k zníženiu úmrtnosti pacientov so srdcovým zlyhaním, nie je však jasné, či mali všetky skupiny obyvateľstva rovnaký prínos. Beta-blokátory a inhibítory konverzných enzýmov sú základnými liekmi na liečbu pacientov so srdcovým zlyhaním (8). Terapeutické výhody sú veľmi variabilné, pravdepodobne kvôli genetickej variabilite beta-adrenergných receptorov, systému renín-angiotenzín-aldosterón, systému endotelínu (9). Jedným z najdôležitejších genetických polymorfizmov študovaných pri srdcovom zlyhaní je gén pre enzým konvertujúci angiotenzín.

Niekoľko génov je spájaných s ischemickou chorobou srdca. Vďaka zapojeniu niekoľkých génov do polymorfizmu je detekcia jedincov s rizikom ischemickej choroby srdca veľmi nepresná. Niektoré príklady génov podieľajúcich sa na ischemickej chorobe srdca sú gény pre stromelizín-1, beta-fibrinogén a apolipoproteín E.

Astma - kvôli vysokej prevalencii a nákladom spojeným s jej liečbou sa veľa štúdií venovalo identifikácii potenciálnej úlohy genetiky v patofyziológii a liečbe astmy (10, 11). Bežne používanými liekmi na liečbu astmy sú beta2 agonisty (dlhodobo a krátkodobo pôsobiace), inhalačné kortikosteroidy, antagonisty leukotriénu. Odozva na astmatickú liečbu je veľmi variabilná, terapeutický prínos má iba 60 - 80% pacientov. Niektoré štúdie preukázali, že niektorí pacienti priaznivo reagujú na krátkodobo pôsobiace agonisty, zatiaľ čo iní nie (12, 13). Variácia terapeutickej odpovede sa čiastočne vysvetľuje zmenou aminokyselinovej sekvencie proteínov alebo zmenou transkripcie beta2 receptora.

Modifikátory leukotriénu (zileuton, montelukast, zafirlukast) blokujú syntézu 5-lipoxygenázy a LTC4, čím zabraňujú bronchokonstrikcii sprostredkovanej leukotriénom (14). Iba malé percento pacientov profituje z liečby agonistami leukotriénových receptorov kvôli polymorfizmu 5-lipoxygenázy a syntézy LTC4. Približne 5% astmatických pacientov má polymorfizmus 5-lipoxygenázy; majú najvyšší terapeutický prínos z liečby zafirlukastom v porovnaní s pacientmi s normálnym genotypom 5-lipoxygenázy (15).

Rozdiely v génoch podieľajúcich sa na biologickom pôsobení inhalačných kortikosteroidov môžu vysvetľovať variabilitu odpovede a vedľajších účinkov inhalačných kortikosteroidov. Užitočnosť týchto údajov pre každodennú prax sa stále skúma.

Warfarín - Dávkovanie warfarínu je ťažké z dôvodu úzkeho terapeutického rozsahu a rizika krvácania v dôsledku predávkovania. Dávkovanie warfarínu je individuálne podľa pohlavia, veku, príjmu vitamínu K, liekových interakcií a komorbidít. Úprava dávky sa vykonáva podľa hodnoty INR. Existujú štúdie zamerané na polymorfizmus CYP2C9 s cieľom vysvetliť variabilitu odpovede na liečbu warfarínom (2). Iba 10% zmeny dávky možno vysvetliť polymorfizmom CYP2C9.

Warfarín účinkuje tak, že inhibuje reduktázu vitamínu K v pečeni, čo je enzým podieľajúci sa na syntéze určitých koagulačných faktorov. V tomto enzýme boli identifikované polymorfizmy, o ktorých sa predpokladá, že sú zodpovedné za variabilitu reakcie warfarínu.

Pochopenie genetických a environmentálnych faktorov umožní stanoviť presnejšie dávkovanie warfarínu a zlepšiť antikoaguláciu.

Použitie genotypov je pri identifikácii variácií terapeutickej odpovede presnejšie ako rasa alebo iné etnické kritériá (16). Na rozdiel od iných faktorov, genetické faktory zostávajú nezmenené po celý život, farmakogenetické informácie umožňujú výber liekov a ich dávok.

Bibliografia

Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Hypotéza: porovnanie inter- a intraindividuálnych variácií môže nahradiť dvojité štúdie vo výskume liekov. Farmakogenetika. 1998; 8 (4): 283-289.

Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM a kol. Vplyv koagulačného faktora, podjednotky komplexu vitamínu K na báze epoxid reduktázy 1 a polymorfizmu génov cytochrómu P450 2C9 na potrebu dávky warfarínu. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (4): 291-302.

Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM a kol. Asociácia medzi genetickými variantmi CYP2C9 a výsledkami súvisiacimi s antikoaguláciou počas liečby warfarínom. JAMA. 2002; 287 (13): 1690-1698.

Sim SC, Risinger C, Dahl ML a kol. Spoločný nový variant génu pre CYP2C19 spôsobuje ultrarapidný metabolizmus liečiva relevantný pre reakciu liečiva na inhibítory protónovej pumpy a antidepresíva. Clin Pharmacol Ther. 2006; 79 (1): 103-113.

de Leon J, Dinsmore L, Wedlund P. Nežiaduce reakcie liekov na oxykodón a hydrokodón u ultrarýchlych metabolizérov CYP2D6. J Clin Psychopharmacol. 2003; 23 (4): 420-421.

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR a kol., Za Spoločný národný výbor pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku za Národný inštitút srdca, pľúc a krvi; Národný koordinačný výbor pre vzdelávací program vysokého krvného tlaku. Siedma správa Spoločného národného výboru pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku: publikovaná oprava správy JNC 7 sa objavuje v dokumente JAMA. 2003; 290 (2): 197ţ. JAMA. 2003; 289 (19): 2560-2572.

Richardson AD, Piepho RW. Vplyv rasy na hypertenziu a antihypertenznú liečbu. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000; 38 (2): 75-79.

Hebert PR, Foody JM, Hennekens CH. Systém renín-angiotenzín: úloha inhibítorov, blokátorov a genetických polymorfizmov pri liečbe a prevencii srdcového zlyhania. Curr Vasc Pharmacol. 2003; 1 (1): 33-39.

Cascorbi I, Paul M, Kroemer HK. Farmakogenomika srdcového zlyhania - zameranie na dispozíciu a pôsobenie liečiva. Cardiovasc Res. 2004; 64 (1): 32-39.

Pignatti PF. Trendy vo farmakogenomike liekov používaných pri liečbe astmy. Pharmacol Res. 2004; 49 (4): 343-349.

Wallace AM, Sandford AJ. Terapeutická odpoveď na lieky na astmu: prediktory genotypu. Treat Respir Med. 2004; 3 (3): 161-171.

Israel E, Drazen JM, Liggett SB a kol., Za sieť klinického výskumu astmy pre Národné srdce, pľúca a krvný inštitút. Účinok polymorfizmu beta (2) -adrenergného receptora na odpoveď na pravidelné užívanie albuterolu pri astme. Int Arch Allergy Immunol. 2001; 124 (1-3): 183-186.

Liggett SB, Shah SD, Cryer PE. Charakterizácia beta-adrenergných receptorov ľudského kostrového svalstva získaných ihlovou biopsiou. Am J Physiol. 1988; 254 (6 pt 1): E795 - E798.

Drazen JM, Izrael E, O'Byrne PM. Liečba astmy liekmi modifikujúcimi leukotriénovú cestu sa publikované korekcie objavujú v N Engl J Med. 1999; 340 (8): 663 a N Engl J. Med. 1999; 341 (21): 1632. N Engl J. Med. 1999; 340 (3): 197-206.

Cowburn AS, Sladek K, Soybean J a kol. Nadexpresia leukotrién C4 syntázy v bronchiálnych biopsiách od pacientov s astmou neznášajúcou aspirín. J Clin Invest. 1998; 101 (4): 834-846.

Wilson JF, Weale ME, Smith AC a kol. Populačná genetická štruktúra variabilnej odpovede na liek. Nat Genet. 2001; 29 (3): 265-269.

Byť v spojení s novinkami a objavmi v lekársko-farmaceutickej oblasti!

Vaše údaje používame na korešpondenčné účely a na komerčnú komunikáciu. Viac informácií nájdete tu.