Vasodilatačné lieky

Vazodilatačné lieky zahŕňajú mnoho skupín liekov, ktorých hlavným alebo sekundárnym účinkom je uvoľnenie hladkého svalstva vo vnútri ciev, zväčšenie priemeru a zníženie napätia v ich stenách. Tento účinok je možné dosiahnuť striktne na úrovni tepien alebo žíl (selektívne vazodilatanciá) alebo, ako je to najbežnejšie, sa dilatácia vykonáva na obidvoch typoch ciev.

lieky

Vazodilatačné lieky sú užitočné pri liečbe kardiovaskulárnych chorôb, ako je vysoký krvný tlak, angína pectoris alebo zlyhanie srdca. Existuje veľa liekov, ktoré majú okrem vazodilatačného účinku aj ďalšie pozitívne účinky na srdce (znižujú riziko arytmií, znižujú pôrod alebo zvyšujú silu srdcového svalu). Choroby periférnych ciev, ako je Raynaudov syndróm alebo ochorenie periférnych artérií, sa dajú súčasne liečiť vazodilatanciami.

Medzi najčastejšie používané vazodilatačné lieky patria: hydralazín, nifedipín, kaptopril, enalapril, nitroglycerín, pentoxifylín, minoxidil.
Vedľajšie účinky užívania vazodilatátora môžu byť: závraty, strata vedomia, najmä pri vstávaní (kvôli hypotenzii), bolesť na hrudníku, búšenie srdca, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, suchý kašeľ, upchatý nos. [1, 2]

Klasifikácia

Po terapeutický cieľ, Vazodilatačné lieky možno rozdeliť na:

  • • Venózne vazodilatátory: nitráty (izosorbiddinitrát, nitroglycerín, nitroprusid sodný)
  • • Arteriálne vazodilatátory: hydralazín
  • • Zmiešané vazodilatanciá

Pretože väčšina vazodilatancií má aktivitu v tepnách aj žilách, klasifikácia je založená na farmaceutická trieda ku ktorým patria a mechanizmus účinku. V tomto zmysle môžu byť vazodilatátory:

  • • Priame vazodilatátory: hydralazín
  • • Účinné látky na alfa-adrenergných receptoroch: prazosín, fentolamín; klonidín, alfa-metyldopa
  • • Agonisty beta-adrenergných receptorov: dobutamín, izoproterenol
  • • Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín: kaptopril, enalapril, lisinopril
  • • Blokátory receptorov angiotenzínu: kandesartan, terlmisartan, valsartan
  • • Inhibítory renínu: aliskiren
  • • Dusičnanové deriváty: nitroglycerín, izosorbid dinitrát a mononitrát, nitroprozát sodný
  • • Blokátory kalciových kanálov: nifedipín, amlodipín, diltiazem
  • • Antagonisti endotelínových receptorov: bosentan
  • • Inhibítory fosfodiesterázy: milrinón, cilostazol, sildenafil
  • • Stimulátory draslíkových kanálov: minoxidil [1]

Mechanizmus účinku vazodilatačných liekov

Účinky vazodilatancií na kardiovaskulárne ochorenia sa dosahujú nasledujúcimi mechanizmami:

Arteriálne vazodilatátory

Znížte odolnosť srdca pred tepnami a znížte zaťaženie ľavej komory; preto sú užitočné pri liečbe srdcového zlyhania. Týmto spôsobom klesá potreba kyslíka v srdci a niektoré majú spazmolytický účinok na koronárne artérie, čo je prospešné pri liečbe anginy pectoris. Zníženie po tehotenstve stimuluje kontrakčnú silu srdca a zvyšuje objemový rytmus. Zvýšenie srdcovej frekvencie a inotropizmu sa dosahuje aj reflexným mechanizmom v dôsledku arteriálnych baroreceptorov, ktoré kompenzujú pokles krvného tlaku. Zníženie krvného tlaku súčasne zvyšuje objem venóznej krvi, čo vedie k miernemu zvýšeniu tlaku v pravej predsieni.

Vazodilatátory s účinkom na žily

Znižujú parietálne napätie týchto kondenzátorových ciev. Vďaka tomu sa zníži zaťaženie srdca a na tejto úrovni sa zlepší rýchlosť/spotreba kyslíka. Tento účinok sa odporúča pri liečbe anginy pectoris. Súčasne zníženie hydrostatického tlaku v týchto cievach zníži priechod tekutiny z cievy do intersticiálneho priestoru, čo pomôže bojovať proti edémom zo srdcového zlyhania. Venodilatácia tiež znižuje tlak v žilovom systéme, ktorý stimuluje frekvenciu a kontraktilitu srdca pomocou reflexného mechanizmu.

Každá skupina liekov s vazodilatačným účinkom má svoj vlastný mechanizmus účinku.

Priame vazodilatátory:

Hydralazín je jediným zástupcom tejto triedy vazodilatačných liekov a jeho mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Zdá sa, že selektívny arterio-dilatačný účinok sa dosahuje skutočnosťou, že táto zlúčenina otvára draslíkové kanály vo vnútri hladkého arteriálneho svalu a stimuluje uvoľňovanie vápnika prostredníctvom fosfatidylinozitolu. Okrem toho hydralazín tiež zvyšuje produkciu oxidu dusnatého na tejto úrovni.

Účinné látky na alfa-adrenergných receptoroch:

Alfa 1 receptory sú súčasťou adrenergného systému a sú umiestnené postsynapticky. Ich aktivácia vedie k mydriáze, kontrakcii hladkého svalstva ciev a urogenitálneho traktu. Ich blokovanie spôsobí vazodilatáciu, antagonisty sú užitočné pri liečbe hypertenzie. Alfa 2 receptory sú lokalizované presynapticky a postsynapticky v nervových bunkách a ich hlavnou úlohou je inhibičná spätná väzba sympatického systému. Pri stimulácii je inhibované uvoľňovanie acetylcholínu a norepinefrínu. To spôsobuje zníženie srdcovej frekvencie a inotropizmu v srdci a súčasne zníženie cievneho odporu. Lieky, ktoré stimulujú alfa-2 receptory, sa tiež nazývajú centrálne sympatolytiká.

Agonisty beta-adrenergných receptorov:

Na úrovni hladkého svalstva ciev stimulácia beta 2 adrenergných receptorov spôsobuje zvýšenie koncentrácie cAMP, ktorá inhibuje myozínkinázu a znižuje kontraktilitu svalov, čo spôsobuje vazodilatáciu. Lieky, ktoré pôsobia na tento typ receptorov, nie sú vysoko selektívne, ale majú tiež aktivitu na receptory beta 1 a alfa. Používajú sa pri srdcovom zlyhávaní, atrioventrikulárnom bloku, kardiogénnom šoku. Ich vazodilatačná aktivita je nízka a závisí od dávky.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín:

Angiotenzín II je látka so silným vazokonstrikčným účinkom, ktorá vzniká pri zvýšení hladiny renínu, proteolytického enzýmu produkovaného obličkami (sympatická stimulácia, hypotenzia, hyponatrémia). Renín premieňa neaktívny prekurzor, angiotenzinogén, na angiotenzín I, ktorý sa potom konverzným enzýmom premieňa na svoju aktívnu formu. Výsledkom jeho blokády je znížená tvorba angiotenzínu II, a teda vazodilatácia. Blokovanie enzýmu konvertujúceho angiotenzín má tiež účinok na zníženie odbúravania bradykinínu, látky s vazodilatačným účinkom. Táto skupina liekov má tiež diuretické, natriuretické a ventrikulárne remodelačné účinky.

Blokátory receptorov angiotenzínu:

Blokovaním receptora angiotenzínu II sa znižujú účinky tejto látky na cievy a srdce. Účinky sú podobné ako pri inhibítoroch konverzných enzýmov, ale bez následkov na produkciu bradykinínu.
Inhibítory renínu: Táto skupina vazodilatancií inhibuje premenu prekurzora angiotenzínu na angiotenzín I. Má podobné účinky ako blokátory enzýmu konvertujúceho angiotenzín.

dusičnan:

Na úrovni vaskulárneho endotelu má produkcia oxidu dusnatého (NO) vazodilatačný, antitrombotický a protizápalový účinok. Dusičnany môžu spontánne uvoľňovať cirkulujúci NO (nitroprusid sodný) alebo indukovať jeho tvorbu v endotelových bunkách, čo v obidvoch prípadoch spôsobí vazodilatáciu. Pri terapeutických dávkach prevažuje vazodilatačný účinok na venóznej úrovni.

Blokátory kalciového kanála:

Redukcia prítoku vápnika z buniek hladkého svalstva v cievach vedie k vazodilatácii. Blokátory kalciových kanálov v srdci znižujú kontraktilitu myokardu a rýchlosť vedenia cez atrioventrikulárny uzol. Tieto účinky odporúčajú blokátory vápnikových kanálov na liečbu vysokého krvného tlaku, angíny pectoris a arytmií. Ich chemická štruktúra rozdeľuje tieto lieky na dve triedy - dihydropyridín (so selektivitou pre cievy) a nedihydropyridín (s relatívnou selektivitou pre srdce). .

Antagonisty endotelínového receptora:

Endotelín, peptid vylučovaný vaskulárnym endotelom, má silný vazokonstrikčný účinok s dôsledkami na výskyt hypertenzie a vazospazmu koronárnych artérií. Farmaceutická blokáda účinkov tohto peptidu spôsobuje vazodilatáciu a zníženie kontraktility myokardu. Indikácie pre jediný prípravok v tejto triede, bosentan, sú obmedzené na pľúcnu hypertenziu.

Inhibítory fosfodiesterázy:

Na intracelulárnej úrovni vedie sympatická aktivácia vaskulárnych receptorov k zvýšeniu koncentrácie cAMP, ktoré majú spolu s ďalšími intracelulárnymi posolmi pozitívny inotropný, batmotropický a dromotropný účinok na úrovni srdca. Na úrovni ciev však zvýšenie koncentrácie cAMP určuje relaxáciu hladkého svalstva inhibíciou myozínkinázy. Fosfodiesteráza je enzým, ktorý degraduje cAMP. Jeho inhibícia spôsobí zvýšenú aktivitu cAMP, čo má za následok vazodilatáciu a zvýšenú srdcovú frekvenciu, kontrakčnú silu a srdcovú frekvenciu. Väčšina inhibítorov fosfodiesterázy má v terapeutických dávkach vazodilatačný a kardiostimulačný účinok, ktoré sú indikované na liečbu akútneho srdcového zlyhania alebo ochorenia periférnych ciev. Existuje tiež liek zameraný na izoenzým špecifický pre hladké svalstvo ciev a corpus cavernosum, ktorý sa používa na liečbu erektilnej dysfunkcie (sildenafil). .

Stimulátory draslíkových kanálov:

Otvorenie draslíkových kanálov závislých od ATP vo vaskulárnom hladkom svalstve vedie k hyperpolarizácii buniek a zníženiu intracelulárneho vápnika. V dôsledku toho dochádza k relaxácii a vazodilatácii hladkého svalstva, najmä na arteriálnom území. [1, 2, 3, 4]

Farmakokinetika vazodilatancií

Väčšina vazodilatancií sa môže užívať perorálne a má dobrú črevnú absorpciu. Niektoré vazodilatátory sa môžu podávať aj sublingválne, v takom prípade sú terapeutické účinky medzi 3 - 5 minútami (nitroglycerín) a 20 - 30 minútami (kaptopril). .

Metabolizmus vazodilatancií sa vykonáva v pečeni alebo obličkách. Blokátory kalciových kanálov a hydralazín prechádzajú silným metabolizmom pri prvom prechode pečeňou, čo je proces, ktorý významne znižuje ich biologickú dostupnosť (20 - 55%). Z tohto dôvodu je perorálny nitroglycerín neúčinný. Inhibítory konverzného enzýmu sú v plazme nedetegovateľné po 6 hodinách, ale ich antihypertenzný účinok pretrváva ďalší počet hodín. Blokátory angiotenzínových receptorov majú biologickú dostupnosť 15% (esprosartan) až 70% (irbesartan) a cirkulujú v plazme viazané na plazmatické bielkoviny v podiele viac ako 90%.

Eliminácia vazodilatancií sa vykonáva obličkami a/alebo trávením, v závislosti od triedy liekov a zlúčenín, ktoré tvoria každú triedu. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sú eliminované obličkami, ktoré sa môžu hromadiť v klinických situáciách, keď je znížená funkcia obličiek. Blokátory kalciového kanála sú vylučované prevažne pečeňou, čo si vyžaduje úpravu dávky alebo vynechanie tejto triedy vazodilatancií v prípade zlyhania pečene. Blokátory angiotenzínových receptorov sú vylučované obličkami aj pečeňou: telmisartan je takmer úplne trávený, losartan a kandesartan v rôznych pomeroch oboma spôsobmi. Po metabolizovaní s vývojom nových účinných látok sa dusičnany vylučujú obličkami. [2, 4, 5, 6, 7]

Spôsoby podávania

Vasodilatátory sa môžu podávať:
• Orálna (akútna alebo chronická liečba): takmer všetky triedy vazodilatancií
• Transdermálne: krém s nitroglycerínom
• Sublingválne: nitroglycerín, kaptopril
• Intravenózne: nitráty, hydralazín, nikardipín

Smery

Hlavné indikácie pre vazodilatátory sú:
• Chronický vysoký krvný tlak a hypertenzné stavy
• Pľúcna hypertenzia
• Angina pectoris
• Obnova po infarkte myokardu
• Chronické a akútne/dekompenzované srdcové zlyhanie
• Raynaudov syndróm
• Ochorenie periférnych tepien [1, 2]

Kontraindikácie a vedľajšie účinky

Existuje veľa kontraindikácií a vedľajších účinkov vazodilatačných liekov a závisia od triedy liekov a každej zlúčeniny. Pred začatím liečby niektorým z liekov tejto kategórie je povinné konzultovať s lekárom.

Celkovo môžu byť niektoré vazodilatanciá kontraindikované alebo je potrebný prísny dohľad v prípade:
• Hypotenzia
• Bradykardia, poruchy intramiokardiálneho vedenia
• Zlyhanie pečene
• Bilaterálna stenóza renálnych artérií
• Renálna insuficiencia
• Nedávny infarkt myokardu

Hlavný vedľajšie účinky vazodilatačnými liekmi môžu byť:
• Trvalá alebo ortostatická hypotenzia, zvlášť po prvej dávke
• Reflexná tachykardia
• Arytmie
• Bolesť hlavy
• Zrážanie pri angíne
• Hyperkaliémia
• Opuchy
• Suchý kašeľ
• Alergické reakcie, angioedém

Dusičnany spôsobujú toleranciu pomerne rýchlo (pokles terapeutického účinku, bez návratu k zvýšeniu dávky). Aby sa tomu zabránilo, odporúča sa dávkovať 2-3 krát denne, s iným denným rozvrhnutím a medzi večernou a rannou dávkou ponechať voľný interval 12 hodín. Ak sa zistí tolerancia, vyžaduje sa krátkodobá abstinencia od lieku. [1, 2, 4, 8]

Tehotenstvo a dojčenie

Bezpečnosť používania vazodilatancií počas tehotenstva a laktácie sa líši v závislosti od prípravku. Väčšina liekov patrí do kategórie tých, ktoré sa považujú za „pravdepodobne nebezpečné“. Hydralazín sa ukázal ako teratogénny v pokusoch na zvieratách a pri veľmi vysokých dávkach; označuje sa preto iba v nevyhnutných prípadoch. Existujú prípady, keď je liečba hypertenzie u matky nevyhnutná (preeklampsia), v takom prípade sa používa nifedipín, hydralazín alebo labetalol (selektívny blokátor alfa a neselektívny betablokátor). .
Minoxidil je kontraindikovaný počas tehotenstva a laktácie. Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sú tiež kontraindikované v tehotenstve, najmä v posledných dvoch trimestroch, s koreláciou medzi podaním tohto lieku a renálnymi defektmi plodu. [8, 9, 10]

interakcie

Kombinácia vazodilatancií s blokátormi beta-adrenergných receptorov môže spôsobiť srdcovú depresiu. Súbežnému podávaniu blokátorov hydralazínu alebo kalciového kanála je preto zabránené. Dusičnany negatívne interagujú s inhibítormi fosfodiesterázy, čím zosilňujú hypotenziu a znižujú prietok krvi koronárnymi artériami. Pri podávaní aktívnych liekov na osi renín-angiotenzín-aldosterón sa zabráni situáciám a farmaceutickým prípravkom, ktoré následne zvyšujú hladinu draslíka (draslík šetriace diuretiká, ketokonazol, nesteroidné protizápalové lieky). [1, 11]