Venlafaxín, terapia veľkých depresívnych epizód - časopis Galenus

Venlafaxín a jeho hlavný metabolit, O-demetylvenlafaxín (ODV), sú inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. Je indikovaný na liečbu epizód veľkej depresie a na prevenciu recidív epizód veľkej depresie.

venlafaxín

Venlafaxín a jeho hlavný metabolit, O-desmetylvenlafaxín (ODV), sú inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu. Venlafaxín tiež slabo inhibuje absorpciu dopamínu. Je indikovaný na liečbu epizód veľkej depresie a na prevenciu recidívy epizód veľkej depresie.

Predpokladá sa, že mechanizmus antidepresívneho účinku venlafaxínu u ľudí je spojený so zosilnením aktivity neurotransmiterov v centrálnom nervovom systéme (CNS). Predklinické štúdie preukázali, že venlafaxín a jeho hlavný metabolit, O-demetylvenlafaxín (ODV), sú inhibítormi spätného vychytávania serotonínu a norepinefrínu. Venlafaxín je tiež slabým inhibítorom absorpcie dopamínu. Venlafaxín a jeho aktívny metabolit znižujú β-adrenergnú reakciu po akútnom (jednorazová dávka) aj chronickom podaní. Venlafaxín a ODV sú si veľmi podobné svojím celkovým účinkom na spätné vychytávanie neurotransmiterov a väzbu na receptory. Venlafaxín in vitro nemá prakticky žiadnu afinitu k muskarínovým, cholinergným, H1-histaminergným alebo α1-adrenergným receptorom v mozgu potkanov. Farmakologická aktivita na týchto receptoroch môže byť spojená s rôznymi vedľajšími účinkami pozorovanými pri iných antidepresívach, ako sú anticholinergické, sedatívne alebo kardiovaskulárne vedľajšie účinky. Venlafaxín nemá aktivitu inhibície monoaminooxidázy (MAO).

Štúdie in vitro preukázali, že venlafaxín nemá prakticky žiadnu afinitu k citlivým opiátovým a benzodiazepínovým receptorom.

Venlafaxín je indikovaný na liečbu depresívnych epizód a na prevenciu recidív epizód veľkej depresie. Metabolizuje sa vo veľkej miere hlavne na aktívny metabolit O-demetylvenlafaxín (ODV). Priemerný polčas ± SD venlafaxínu a ODV je 5 ± 2 hodiny, respektíve 11 ± 2 hodiny. Konštantné koncentrácie venlafaxínu a ODV sa dosiahnu do 3 dní po liečbe opakovanými perorálnymi dávkami. Venlafaxín a ODV ukazujú lineárny vývoj farmakokinetických parametrov v rozmedzí od 75 mg do 450 mg denne.

Najmenej 92% dávky venlafaxínu sa absorbuje po jednorazovej perorálnej dávke venlafaxínu s okamžitým uvoľňovaním. Absolútna biologická dostupnosť je 40 až 45% kvôli presystémovému metabolizmu. Po okamžitom uvoľnení venlafaxínu sa vrcholové plazmatické koncentrácie venlafaxínu dosiahnu po 2, respektíve 3 hodinách. Po podaní toboliek s predĺženým uvoľňovaním venlafaxínu sa maximálna plazmatická koncentrácia venlafaxínu dosiahne po 5,5 a 9 hodinách. Ak sa podávajú rovnaké denné dávky venlafaxínu buď vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním alebo vo forme kapsúl s predĺženým uvoľňovaním, vedú tieto tablety k nižšej rýchlosti absorpcie, ale rovnakému stupňu absorpcie ako vo forme tabliet s okamžitým uvoľňovaním. Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť venlafaxínu a ODV.

distribúcia

Väzba venlafaxínu a ODV na proteíny ľudskej plazmy je pri terapeutických koncentráciách minimálna (27%, respektíve 30%). Po intravenóznom podaní je ustálený objem venlafaxínu 4,4 ± 1,6 l/kg.

metabolizmus

Venlafaxín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni. Štúdie in vitro a in vivo naznačujú, že venlafaxín je biotransformovaný prostredníctvom CYP2D6 na svoj hlavný aktívny metabolit ODV. Štúdie in vitro a in vivo naznačujú, že venlafaxín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 na malý, menej aktívny metabolit, N-demetylvenlafaxín. Štúdie in vitro a in vivo naznačujú, že venlafaxín je slabým inhibítorom CYP2D6. Venlafaxín neinhibuje CYP1A2, CYP2C9 alebo CYP3A4.

Venlafaxín a jeho metabolity sa vylučujú hlavne obličkami. Približne 87% dávky venlafaxínu sa vylúči v moči počas nasledujúcich 48 hodín ako nezmenený venlafaxín (5%), nekonjugovaný ODV (29%), konjugovaný ODV (26%) alebo iné menšie neaktívne metabolity (27%).

Priemerné hodnoty ± rovnovážneho stavu plazmatického klírensu v prípade venlafaxínu sú 1,3 ± 0,6 l/h/kg a ODV 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Špeciálne skupiny pacientov

• Vek a pohlavie: Vek a pohlavie subjektu významne neovplyvňujú farmakokinetické parametre venlafaxínu a ODV.

• Rýchli/pomalí metabolizéri prostredníctvom CYP2D6: Plazmatické koncentrácie venlafaxínu sú vyššie u pomalých metabolizérov cestou CYP2D6 ako u tých, ktorí sa rýchlo metabolizujú cestou CYP2D6. Pretože celková expozícia (AUC) venlafaxínu a ODV je podobná pomalým metabolizátorom prostredníctvom CYP2D6 a rýchlej expozícii prostredníctvom tohto izoenzýmu, nie je potrebné rozlišovať dávkovanie venlafaxínu u týchto dvoch skupín pacientov.

• Pacienti s poškodením funkcie pečene: u jedincov s Child-Pughom A (mierne poškodenie funkcie pečene) a Child-Pughom B (stredne ťažké poškodenie funkcie pečene) bol polčas venlafaxínu a ODV predĺžený v porovnaní s normálnymi jedincami. Orálny klírens bol znížený pre venlafaxín aj ODV. Pozorovala sa vysoká miera interindividuálnej variability. Údaje o pacientoch s ťažkým poškodením funkcie pečene sú obmedzené.

• Pacienti s poškodením funkcie obličiek: u dialyzovaných pacientov sa eliminačný polčas venlafaxínu predĺžil približne o 180% a klírens sa znížil približne o 57% v porovnaní s normálnymi jedincami. Plazmatický polčas ODV sa predĺžil asi o 142% a klírens sa znížil asi o 56%. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek a u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu je potrebná úprava dávky.

Nepriaznivé účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (> 1/10) v klinických štúdiách boli nauzea, xerostómia, bolesti hlavy a potenie (vrátane nočných). Ďalej sú uvedené vedľajšie účinky klasifikované podľa prístrojov, systémov a orgánov v závislosti od frekvencie prejavov.

• Hematologické/lymfatické: menej časté - podliatiny, gastrointestinálne krvácanie; neznáma frekvencia - slizničné krvácanie, predĺžený čas krvácania, trombocytopénia, krvná dyskrázia (vrátane agranulocytózy, aplastickej anémie, neutropénie a pancytopénie);

• Metabolické/výživové: často - zvýšenie sérového cholesterolu, úbytok hmotnosti; menej časté - prírastok hmotnosti; s neznámou frekvenciou - abnormálne funkčné pečeňové testy, hyponatrémia, hepatitída, nedostatočný syndróm sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH), zvýšený prolaktín;

• Nervový systém: veľmi časté - xerostómia, bolesť hlavy; často - abnormálne sny, znížené libido, závraty, zvýšený svalový tonus (hypertenzia), nespavosť, nervozita, parestézia, sedácia, tremor, zmätenosť, odosobnenie; menej časté - apatia, halucinácie, myoklónia, nepokoj, poruchy koordinácie a rovnováhy; zriedkavé - psychomotorická akatízia/agitácia, kŕče, manické reakcie; s neznámou frekvenciou - neuroleptický malígny syndróm (NMS), serotonergný syndróm, delírium, extrapyramídové reakcie (vrátane dystónie a dyskinézy), tardívna dyskinéza, myšlienky a samovražedné správanie;

• Zmyslové orgány: časté - abnormalita akomodácie, mydriáza, poruchy videnia; menej časté - zmenené vnímanie chuti, tinnitus; s neznámou frekvenciou - glaukóm s uzavretým uhlom;

• Kardiovaskulárny systém: časté - hypertenzia, vazodilatácia (najčastejšie návaly horúčavy/prechodná hyperémia tváre), búšenie srdca; menej časté - posturálna hypotenzia, synkopa, tachykardia; s neznámou frekvenciou - hypotenzia, predĺženie QT, ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia (vrátane torsade de pointes);

• Dýchací systém: časté - kaskádové; s neznámou frekvenciou - pľúcna eozinofília;

• Zažívacie ústrojenstvo: veľmi časté - nevoľnosť; často - anorexia, zápcha, vracanie; menej časté - bruxizmus, hnačka; s neznámou frekvenciou - pankreatitída;

• integument: veľmi časté - potenie (vrátane nočného potenia); menej časté - prechodná vyrážka, alopécia; s neznámou frekvenciou - polymorfný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevens-Johnsonov syndróm, svrbenie, žihľavka;

• Muskuloskeletálny: s neznámou frekvenciou - rabdomyolýza;

• Uro-genitálny trakt: časté - abnormality ejakulácie, anorgazmia, erektilná dysfunkcia (impotencia), poruchy močenia (hlavne váhanie), menštruačné poruchy spojené so zvýšeným krvácaním alebo zvýšeným nepravidelným krvácaním (napr. menorágia, metrorágia), pollakiúria; menej časté - zadržiavanie moču;

• Poruchy v celom tele: často - asténia (únava), zimnica; menej časté - fotocitlivá reakcia; s neznámou frekvenciou - anafylaxia.

Účinky iných liekov na venlafaxín

Ketokonazol (inhibítor CYP3A4). Farmakokinetická štúdia s ketokonazolom u pacientov s rýchlou (MR) alebo pomalou (ML) metabolizáciou prostredníctvom CYP2D6 ukázala vyššiu hodnotu AUC pre venlafaxín (70%, respektíve 21% u pacientov s CYP2D6 ML a MR) a O-demetylvenlafaxín ( 33% a 23% u pacientov s CYP2D6 (ML, respektíve MR) po podaní ketokonazolu. Súbežné užívanie inhibítorov CYP3A4 (napr. Atazanaviru, klaritromycínu, indinaviru, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, ketokonazolu, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, telitromycínu) a venlafaxínu môže zvýšiť koncentrácie venfaxínu a O. Preto sa odporúča opatrnosť, ak je pacient liečený súbežne inhibítorom CYP3A4 a venlafaxínom.

Účinok venlafaxínu na iné lieky

• lítium. Ak sa súbežne používajú venlafaxín a lítium, môže sa vyskytnúť serotonergný syndróm;

• diazepam. Venlafaxín nemá žiadny vplyv na farmakokinetické a farmakodynamické parametre diazepamu a jeho aktívneho metabolitu, demetyldiazepamu. Nezdá sa, že by diazepam ovplyvňoval farmakokinetické parametre venlafaxínu alebo O-demetylvenlafaxínu. Nie je známe, či existujú farmakokinetické a/alebo farmakodynamické interakcie s inými benzodiazepínmi;

• imipramín. Venlafaxín neovplyvňoval farmakokinetické parametre imipramínu a 2-OH-imipramínu. Pri dennej dávke 75 mg až 150 mg venlafaxínu bolo zvýšenie AUC 2-OH-desipramínu v závislosti od dávky 2,5 až 4,5-násobné. Imipramín neovplyvňoval farmakokinetické parametre venlafaxínu a O-demetylvenlafaxínu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Pri súčasnom podávaní venlafaxínu a imipramínu je potrebná opatrnosť;

• haloperidol. Farmakokinetická štúdia s haloperidolom naznačila 42% pokles celkového perorálneho klírensu, 70% zvýšenie AUC a Cmax o 88%, ale polčas haloperidolu sa nezmenil. Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov súbežne liečených haloperidolom a venlafaxínom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy;

• risperidón. Venlafaxín zvýšil AUC pre risperidón o 50%, ale významne neovplyvnil farmakokinetický profil celkovej aktívnej časti (risperidón plus 9-hydroxyrisperidón). Klinický význam tejto interakcie nie je známy;

• metoprolol. Súbežné podávanie venlafaxínu a metoprololu zdravým dobrovoľníkom vo farmakokinetickej interakčnej štúdii oboch liečiv viedlo k zvýšeniu plazmatických koncentrácií metoprololu približne o 30 - 40% bez toho, aby to malo vplyv na plazmatické koncentrácie jeho aktívneho metabolitu α-hydroxymetoprolu. Klinický význam tohto nálezu u pacientov s hypertenziou nie je známy. Metoprolol neovplyvňoval farmakokinetické parametre venlafaxínu a jeho aktívneho metabolitu O-demetylvenlafaxínu. Pri súčasnom podávaní venlafaxínu a metoprololu je potrebná opatrnosť;

• indinavir. Farmakokinetická štúdia s indinavirom naznačila 28% zníženie AUC a 36% zníženie Cmax indinaviru. Neovplyvnilo to farmakokinetické parametre venlafaxínu a O-demetylvenlafaxínu. Klinický význam tejto interakcie nie je známy.

Pomáhať. univ. Carolina Negrei, rezidentná lekárka interného lekárstva, katedra toxikológie, Farmaceutická fakulta, UMF „Carol Davila“, Bukurešť

Bibliografia:

1. Muth E. A., Haskins J. T., Moyer J. A., Husbands G. E., Nielsen S. T., Sigg E. B., Antidepresívny biochemický profil novej bicyklickej zlúčeniny Wy - 45 030, derivát etylcyklohexanolu, Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-7;

2. Buckley N. A., McManus P. R., Fatal toxicita serotoninergných a iných antidepresív: analýza údajov o úmrtnosti vo Veľkej Británii, Br Med J 2002; 325: 1332-3;

3. Peano C., Leikin J. B., Hanashiro P. K., Záchvaty, ventrikulárna tachykardia a rabdomyolýza ako výsledok požitia venlafaxínu a lamotrigínu, Ann Emerg Med 1997; 30: 704-8;

4. Freemantle N., House A., Song F., Mason J. M., Sheldon T. A., Prescription the selective serotonin reuptake inhibitors as a strategy for suicide 309: 249-53.

Byť v spojení s novinkami a objavmi v lekársko-farmaceutickej oblasti!

Vaše údaje používame na korešpondenčné účely a na komerčnú komunikáciu. Viac informácií nájdete tu.