Vrodené poruchy metabolizmu lipidov D • A • CH spoločnosť Prevencia kardiovaskulárnych chorôb

Štúdium vrodených porúch významne ovplyvnilo náš súčasný obraz metabolizmu lipoproteínov v krvi. Mnoho porúch metabolizmu lipidov sa dá odvodiť od variantov receptorov, apolipoproteínov, enzýmov, transferových faktorov a transportérov bunkového cholesterolu; iné formy dyslipoproteinémie sú zatiaľ zle pochopené.

Osobitný klinický význam majú familiárna hypercholesterolémia (FH; tiež autozomálna dominantná hypercholesterolémia, ADH) a familiárna kombinovaná hyperlipoproteinémia (FKHL). FH má prevalenciu 1: 300. Je to väčšinou kvôli mutáciám LDL receptora, menej často kvôli mutáciám proproteínovej konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9) alebo apolipoproteínu (Apo) B. Vedie k predčasnej ateroskleróze.
Včasná diagnostika FH a účinné liečebné prístupy umožňujú dnes výrazne zlepšiť prognózu postihnutých. S prevalenciou 1: 100 je FKHL bežnou formou primárnej HLP. Asi 10 percent pacientov s infarktom myokardu má FKHL. Patogenéza je nejasná. Často sa zistí metabolický syndróm a malé a husté LDL súčasne. Ak chýbajú diagnostické markery, diagnóza sa dá urobiť iba rodinným vyšetrením.

Ďalšie monogénne HLP sa týkajú štiepenia chylomikrónov (familiárna chylomikronémia) a štiepenia zvyškových lipoproteínov bohatých na triglyceridy (hyperlipoproteinémia typu III), nedostatku pečeňovej lipázy. V metabolizme HDL sa môže vyskytnúť množstvo dedičných porúch, ktoré zhoršujú jeho biosyntézu, dozrievanie a remodeláciu. Aterogénny účinok týchto defektov je odlišný, čo tiež ukazuje na vysokú zložitosť metabolizmu HDL. Zatiaľ čo FH a FKHL je možné liečiť liekmi a predovšetkým statínmi, je potrebný ďalší výskum na optimalizáciu liečby ďalších primárnych HLP.

Vrodené poruchy metabolizmu lipoproteínov, predovšetkým familiárna hypercholesterolémia (FH, tiež autozomálne dominantná hypercholesterolémia, ADH), poskytujú priamy dôkaz o príčinnom podiele zvýšených koncentrácií cholesterolu na vzniku aterosklerózy a jej život ohrozujúcich následkoch. Ich výskum tiež priniesol dôležité poznatky z biochémie a patobiochémie metabolizmu lipoproteínov.

V praxi je dôležité oddeliť menej časté primárne, monogeneticky spôsobené poruchy metabolizmu lipidov od heterogénnej skupiny komplexných porúch, v ktorých sa vyskytujú odchýlky v metabolizme lipidov buď v dôsledku interakcie menej penetračných genetických predispozícií s faktormi životného štýlu alebo definovaných základných chorôb (sekundárna hyperlipoproteinémia).

Vďaka pokrokom v molekulárnej diagnostike bola detekcia primárnej hyperlipoproteinémie (HLP) oveľa ľahšia. Dôslednou liečbou je možné zabrániť skoršej osudovej hrozbe postihnutých pacientov z predčasných infarktov a normalizovať prognózu. Výrazná primárna HLP si vyžaduje v individuálnych prípadoch špeciálne vedenie pacienta a väčšinou súčasné uplatňovanie niekoľkých liečebných princípov.

Autor: Prof. Winfried March

Chylomikronémiu možno ľahko zistiť umiestnením séra do chladničky na noc. Chylomikróny sa potom formujú ako mliečna vrstva, zatiaľ čo úkryt sa vyjasní iba pri chylomikronémii. HLP typu III je potrebné zvážiť, ak sa príznaky aterosklerózy a koncentrácie cholesterolu a triglyceridov medzi 300 mg/dl (7,8 alebo 3,5 mmol/l) a 500 (13,0 alebo 5,9 mmol/l) objavia skôr. V takýchto prípadoch pokračuje elektroforéza lipoproteínov. Klasifikácia HLP na šesť typov (podľa Fredricksona) bola v posledných rokoch väčšinou nahradená klasifikáciou na izolované zvýšenia LDL-C, hypertriglyceridémie a kombinovanej HLP (súčasné zvýšenie LDL-C a triglyceridov). Dôvodom je to, že v praxi sa úvahy o diferenciálnej terapii rýchlo vyčerpajú v otázke, či by sa mali znížiť LDL-C, triglyceridy alebo oboje. Pri rozlišovaní medzi primárnou HLP je Fredricksonova klasifikácia stále bežná a dáva zmysel.

Pre terapeutické rozhodnutie, vedenie pacienta a vzhľadom na možnú identifikáciu postihnutých príbuzných je užitočné rozlišovať medzi primárnou a sekundárnou HLP. Sekundárne HLP sú oveľa bežnejšie ako primárne HLP. Vyskytujú sa v dôsledku obezity, podvýživy, cukrovky, nadmernej konzumácie alkoholu, nefrotického syndrómu, chronického zlyhania obličiek, hypotyreózy a užívania rôznych liekov (perorálna antikoncepcia, betablokátory, diuretiká, glukokortikoidy, retinoidy). Typické nálezy sú zhrnuté v tabuľke 2. Ďalšie vyšetrenia na detekciu alebo vylúčenie sekundárnej HLP sú uvedené v tabuľke 3. Hľadanie diabetes mellitus má osobitný význam, pretože takmer každý druhý pacient so zjavným diabetom 2. typu nie je ako taký rozpoznaný. Liečte spúšťaciu príčinu. Ak sekundárna HLP pretrváva (čo sa často stáva aj u diabetikov), mala by sa považovať za primárnu formu.

Primárne a teda vrodené poruchy metabolizmu lipidov (napríklad autozomálna dominantná hypercholesterolémia) by sa mali brať do úvahy najmä u mladých pacientov, ktorí majú koncentrácie LDL-C nad 190 mg/dl (4,9 mmol/l) a/alebo alebo sú triglyceridy nad 200 mg/dl (2,3 mmol/l), je možné vylúčiť sekundárnu HLP alebo ak majú príbuzní pacienta tiež zvýšené koncentrácie lipidov alebo predčasné srdcové záchvaty. V prospech primárnej HLP hovoria aj charakteristické kožné príznaky, ako je xanthelasma (nie veľmi špecifické), arcus lipoides, xanthomas a brušné ťažkosti (postihnutie pankreasu pri chylomikronémii).

Autor: Prof. Winfried March

Asi každá 500. osoba v Nemecku trpí autozomálne dominantnou hypercholesterolémiou (ADH), známou tiež ako familiárna hypercholesterolémia (FH). Patrí medzi najbežnejšie, ak nie najčastejšie genetické poruchy vo všeobecnej praxi. FH je spojená so zvýšením LDL v krvi a rýchlo progredujúcou artériosklerózou, aj keď neexistujú žiadne ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory. Skutočne symptomatickým sa stáva až vtedy, keď dôjde k akútnemu infarktu myokardu.

Heterozygotnou ADH je postihnutých 5 až 10 percent všetkých koronárnych pacientov mladších ako 55 rokov. Hodnota LDL-C je okolo 200 až 350 mg/dl (5,2 až 9,1 mmol/l), asi dvakrát vyššia ako u zdravých ľudí. U heterozygotných mužov je kumulatívne riziko manifestnej ischemickej choroby srdca do 60 rokov 90 percent a u žien 40 percent. To zodpovedá približne 5-násobne zvýšenému riziku v porovnaní s bežnou populáciou. Rovnako ako u iných chorôb s dominantným spôsobom dedenia je postihnutá aj polovica príbuzných prvého stupňa.

Homozygotní pacienti majú zvyčajne LDL-C medzi 600 a 1 000 mg/dl (15,5 až 25,9 mmol/l). Ischemická choroba srdca sa často prejaví v prvej dekáde života, izolované infarkty sa môžu vyskytnúť už v druhom roku života, približne polovica homozygotov utrpí smrteľný infarkt skôr, ako dosiahne 40 rokov.

Zďaleka najbežnejšou príčinou FH je pokles alebo úplný nedostatok funkčných LDL receptorov. 3, 4 Ďalšími genetickými príčinami FH sú väzbové defekty Apo B 5, 6 alebo mutácie PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexín typu 9). 7.

Diagnóza je založená na klinike, laboratórnych nálezoch a molekulárno-genetických metódach.
Na pomoc lekárom pri stanovení diagnózy bol vyvinutý online nástroj.
Vďaka včasnej identifikácii pacientov s FH môžu iniciovať opatrenia na zníženie ich koncentrácie cholesterolu v pravý čas (diéta s nízkym obsahom cholesterolu, dostatok pohybu, nefajčenie, lieky na zníženie hladiny cholesterolu). Riziko sekundárnych chorôb možno znížiť včasnou liečbou.

V Nemecku zatiaľ neexistuje systematický program včasnej identifikácie ľudí s familiárnou hypercholesterolémiou. Vďaka tomu je diagnostikovaných a adekvátne liečených menej ako 10% postihnutých pacientov. Pomocou kaskádového skríningu, počnúc postihnutým pacientom, možno vyšetriť príbuzných prvého a druhého stupňa a po stanovení diagnózy sa môžu včas liečiť.

Takýto kaskádový skríning zaviedla spoločnosť D • A • CH na prevenciu kardiovaskulárnych chorôb v oblasti Rýn-Neckar (Mannheim).
Na projekte sa zúčastňujú lipidové centrá po celom Nemecku. Ďalší tím začal pracovať v berlínskej oblasti v januári 2016.

Viac informácií nájdete na odkazoch nižšie:

Prof. Winfried March
DR. rer. nat. Nina Schmidt
c/o synlab akadémia

Nedostatok lipázy kyseliny lyzosamovej

Autor: Prof. Winfried March

Lipoproteín (a) (Lp (a)) je komplex LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) a Apo (a). Existuje viac ako 30 izoforiem apo (a), ktoré sa líšia na základe svojej molekulárnej veľkosti. Koncentrácia Lp (a) je do značnej miery geneticky daná a líši sa od človeka k človeku v širokom rozmedzí: čím väčšie je apo (a), tým nižšia je plazmatická koncentrácia.

Funkcia Lp (a) nie je známa. Metaanalýzy ukazujú, že Lp (a) je silný a nezávislý rizikový faktor pre ochorenie koronárnych artérií, pričom sa zdá, že prognostické informácie rastú s už zvýšeným rizikom alebo existujúcim ochorením koronárnych artérií. 15 Genetické výskumy naznačujú kauzálnu úlohu Lp (a) pri vzniku aterosklerózy.

Stanovenie Lp (a) je indikované predovšetkým u ľudí s „stredným“ kardiovaskulárnym rizikom na základe bežných prognózových modelov (SCORE, Framingham) alebo u pacientov s ochorením koronárnych artérií. Lp (a) je negatívny proteín akútnej fázy, takže stanovenie bezprostredne po infarkte môže byť preto „falošne negatívne“. Zníženie Lp (a) na základe liekov je ťažké a dá sa najlepšie dosiahnuť kyselinou nikotínovou. S príslušným klinickým obrazom (ťažké, progresívne koronárne ochorenie a inak dobre upravené lipidy) možno indikovať elimináciu Lp (a) pomocou LDL aferézy.

V každom prípade by však vysoká Lp (a) (> 20 mg/dl) mala viesť k individuálnej a prísnejšej definícii terapeutických cieľov pre „konvenčné“ rizikové faktory (LDL-C, krvný tlak).

Autor: Prof. Winfried March

Abetalipoproteinémia, hypobetalipoproteinémia a Andersonova choroba

Abetalipoproteinémia je autozomálne recesívne ochorenie, pri ktorom VLDL a LDL prakticky chýbajú. Postihnutí ľudia ako deti často trpia malabsorpciou tukov a akantocytózou. Ďalšími klinickými prejavmi sú spinocerebelárna ataxia, periférna neuropatia, retinitis pigmentosa a myopatia. Príznaky sú výsledkom malabsorpcie a zhoršeného transportu vitamínov rozpustných v tukoch v krvi. V niektorých rodinách boli ako príčina identifikované defekty v géne pre mikrozomálny triglyceridový transferový proteín (MTP). MTP sa podieľa na komplexácii Apo B s triglyceridmi, a má teda rozhodujúcu úlohu pri zostavovaní VLDL.

Na rozdiel od abetalipoproteinémie sa hypobetalipoproteinémia 10 prenáša autozomálnym kodominantným spôsobom. LDL-C a apo B sú u heterozygotov znížené asi o štvrtinu; majú nízku hladinu cholesterolu, ale často len málo príznakov (bolesti brucha, akantocytóza, neuropatia). Steatosis hepatis je bežná, ale nie povinná. V homozygotnom stave nemožno chorobu klinicky odlíšiť od abetalipoproteinémie. Vo väčšine prípadov je príčinou mutácia génu pre Apo B, ktorá vedie k syntéze skrátených foriem proteínu so zníženou schopnosťou viazať lipidy. Pacienti budú pravdepodobne chránení pred srdcovými a obehovými chorobami.

S recesívnym Hypobetalipoproteinémia (chylomikrónové retenčné ochorenie, Andersonova choroba), k malabsorpcii tukov dochádza v dôsledku zníženého uvoľňovania chylomikrónov z črevnej sliznice; produkcia LDL v pečeni nie je narušená.

Diferenciálna diagnostika by sa mala brať do úvahy aj pri nízkom LDL-C: homozygotnosť pre apo E2, vegetariánska strava, vysoké dávky statínov, malabsorpcia, zjavná hypertyreóza. Strata funkčných mutácií v PCSK9 znižuje LDL-C až o 40 percent a podľa očakávania chráni pred ochorením koronárnych artérií. 11, 12

Liečba hypo- a abetalipoproteinémie spočíva v diéte s nízkym obsahom tukov a v náhrade vitamínov rozpustných v tukoch.

Autor: Prof. Winfried March

Fytosterolémia je autozomálne recesívna porucha 13. Môže sa klinicky zameniť s ADH, pretože je tiež spojená s výskytom xantómov. Diagnóza sa stanoví stanovením rastlinných sterolov v krvi (vrátane sitosterolu a kampesterolu), ktorých koncentrácie sú asi 50-krát vyššie. V priemere nie je cholesterol taký vysoký, ale asi polovica pacientov má tiež hypercholesterolémiu. Známa je aj výrazná hypercholesterolémia u detí.

U pacientov so sitosterolémiou sa môžu vyvinúť aterosklerotické lézie, ktoré vedú k predčasnému ochoreniu koronárnych artérií. Stále je otvorené, či majú fytosteroly vyššiu aterogénnu účinnosť ako cholesterol.

Od objavenia choroby v roku 1974 bolo hlásených asi 100 prípadov. Ochorenie sa vyskytuje častejšie u Amisha a Mennonitov 13. Príčinou sú mutácie v géne ABCG5 alebo ABCG8, ktoré každý kóduje polovičný transportér sterolu a sú exprimované hlavne v črevách a v pečeni.14 Úlohou kotransportéra ABCG5/G8 je Na prepravu už resorbovaných, ale neesterifikovaných sterolov (a sú to hlavne rastlinné steroly) z buniek tenkého čreva späť do lúmenu čreva. Pretože ABCG5/G8 tiež prenáša steroly do žlče, vylučovanie rastlinných sterolov je znížené u pacientov s fytosterolémiou.

Základnou liečbou sitosterolémie je strava s nízkym obsahom rastlinných sterolov. Živice viažuce žlčové kyseliny, ako je cholestyramín alebo kolestipol, znižujú hladinu fytosterolov. Statíny nie sú terapeuticky účinné, zatiaľ čo inhibítor absorpcie sterolov ezetimib je zvlášť účinný pri znižovaní rastlinných sterolov. Čiastočný ileálny bypass je ďalšou terapeutickou možnosťou.

Autor: Prof. Winfried March

HLP typu III je zriedkavá, ale je ešte zriedkavejšia ako taká. Klinickými charakteristikami sú xantómy ručných línií, pretože sa nevyskytujú prakticky v žiadnej inej forme HLP. Pri familiárnej HLP typu III sa zvyšky lipoproteínov bohatých na triglyceridy hromadia v plazme. Pochádzajú z neúplného rozpadu CM a VLDL. Cholesterol a triglyceridy sa zvyšujú na koncentrácie medzi 300 a 600 mg/dl (3,4 a 6,8 mmol/l). LDL-C je typicky nízky, pretože konverzia VLDL na LDL je znížená a LDL receptor je stimulovaný. Porucha sa zvyčajne prejaví až po 20. roku života. Možno nájsť kožné zmeny, ako sú xantómy dlaňovej línie, hľuzovité alebo tuberoeruptívne xantómy. U pacientov s rodinnou dysbetalipoproteinémiou je výrazne zvýšené riziko aterosklerózy. V našej vlastnej populácii pacientov mali asi dve tretiny pacientov s HLP typu III v čase stanovenia diagnózy rozsiahle aterosklerotické zmeny, 16 nielen vo forme ochorenia koronárnych artérií, ale tiež ako okluzívne ochorenie periférnych artérií alebo cerebrovaskulárna insuficiencia.

Autor: Prof. Winfried March

Je známych iba niekoľko prípadov familiárneho nedostatku HTGL. Cholesterol a TG sú zvýšené. Môžu sa vyskytnúť erupčné a palmárne xantómy. Pretože je narušená konverzia IDL (lipoproteínov so strednou hustotou) na LDL, má lipoproteínový vzorec podobnosť s HLP typu III: VLDL majú ß-mobilitu, ale pomer VLDL cholesterolu k plazmatickému TG je normálny. Pri nedostatku HTGL sú LDL a HDL niekoľkokrát obohatené o TG

Autor: Prof. Winfried March

Familiárna hypertriglyceridémia sa dedí ako autozomálna dominantná vlastnosť. Frekvencia v populácii je asi 1:50. Spravidla je prítomný typ IV podľa Fredricksona, zriedka typ V. Koncentrácia triglyceridov je medzi 200 a 500 mg/dl (2,3 mmol/la 5,7 mmol/l). LDL-C a HDL-C sú nízke. Predpokladom diagnózy sú dôkazy o podobnom fenotype u príbuzného prvého stupňa. Expresivita je variabilná a modulujú ju faktory ako pohlavie, vek, strava, alkohol a príjem hormónov (estrogény zvyšujú triglyceridy).

Pri diferenciálnej diagnostike je možné vylúčiť pseudohypertriglyceridémiu za prítomnosti nedostatku glycerolkinázy. To vedie k výraznému zvýšeniu voľného glycerínu. Pretože triglyceridy sa stanovujú v laboratóriu prostredníctvom ich obsahu glycerínu, simuluje sa hypertriglyceridémia. Deficit glycerínkinázy sa môže prejaviť v komplexnej forme spolu s ďalšími anomáliami (delécie chromozómov X, pri ktorých sa vrodená hypoplázia nadobličiek, Duchennova svalová dystrofia a nedostatok glycerínkinázy vyskytujú v rôznych kombináciách) v detstve. V izolovanej, väčšinou bezpríznakovej forme, sa diagnostikuje zvyčajne až v dospelosti (forma pre dospelých) pri bežných laboratórnych vyšetreniach.

Familiárna hypertriglyceridémia je často spojená so zhoršenou glukózovou toleranciou, hyperurikémiou a hypertenziou. Genetické príčiny nie sú známe a chýbajú špecifické biochemické markery. Porucha sa líši od familiárnej kombinovanej HLP (FKHL) v tom, že HLP typy IIa a IIb podľa Fredricksona sa v postihnutých rodinách nevyskytujú. Riziko aterosklerózy je zvýšené. Liečba: diétna, obmedzenie alkoholom, žiadne estrogény. Ako liečivá prichádzajú do úvahy predovšetkým omega-3 mastné kyseliny alebo fibráty. V prípade pseudohypertriglyceridémie sa treba vyhnúť inak odporúčanému obmedzeniu sacharidov.

Autor: Prof. Winfried March