Výrazný odpor v boji proti patogénom Inštitút Maxa Plancka pre biofyzikálnu chémiu

Vedci objasňujú štruktúru a funkciu dôležitého endogénneho antibiotika

Antibiotiká nie sú dostupné iba na lekársky predpis. Naše vlastné telo tiež produkuje účinné látky, ktoré udržujú baktérie, plesne a vírusy pod kontrolou. Medzinárodný výskumný tím z Göttingenu, Tübingenu, Edinburghu a Štrasburgu teraz objasnil štruktúru dôležitého endogénneho antibiotika zvaného dermcidín, atóm za atómom. Vedci zistili, že je to vysoko účinná zbraň v boji proti patogénom tuberkulózy a iným nebezpečným útočníkom. Ich objavy by mohli pomôcť vyvinúť nové antibiotiká, ktoré dokážu úspešne bojovať aj s multirezistentnými baktériami.
(Zborník prác Národnej akadémie vied USA, 20. februára 2013)

Keď sa zapotíme, je dobrá vec. Distribuuje na pokožku vysoko účinné antibiotiká, ktoré nás chránia pred patogénmi. Ak je naša pokožka poranená škrabancom, porezaním alebo bodnutím komárom, účinné látky, ako je dermcidín produkovaný v potných žľazách, nebezpečných útočníkov zabíjajú rýchlo a efektívne. Takéto takzvané antimikrobiálne peptidy (AMP) sú v jednom dôležitom ohľade dokonca oveľa lepšie ako bežné antibiotiká. Patogény sa voči nemu nemôžu stať odolné v krátkom čase. AMP účinne zabraňujú rozvoju rezistencie špecifickým zameraním na Achillovu pätu patogénneho útočníka: Perforujú svoju životne dôležitú obalovú membránu a tieto nemôžu ľahko zmeniť patogén. AMP majú preto veľký potenciál pre novú generáciu antibiotík.

Je známych 1 700 endogénnych AMP

"Ale aby sme mohli prispôsobiť také aktívne zložky, musíme najskôr podrobne pochopiť, ako vlastné antibiotiká v tele úspešne porazia patogény." Aj keď bolo doposiaľ objavených 1 700 takýchto peptidov, vieme len veľmi málo o ich forme a funkcii, “zdôrazňuje Bert de Groot, vedúci výskumnej skupiny„ Computational Biomolecular Dynamics “v Inštitúte Maxa Plancka pre biofyzikálnu chémiu v Göttingene. Spolu s kolegami z Edinburghu (Veľká Británia), Tübingenu, Štrasburgu (Francúzsko) a Göttingenu teraz prvýkrát v atómových detailoch objasnil, čo robí z dermcidínu skutočnú zázračnú zbraň v boji proti nebezpečným patogénom.

Vedci už dlho vedia, že dermcidín sa štiepi v kyslo-slanom pote a tým sa aktivuje. Aktívny peptid dermcidínu stabilizovaný iónmi zinku nachádzajúcimi sa v pote potom vytvára malé kanály cez kryciu membránu patogénu a prakticky ho perforuje. Výsledkom je, že voda a ióny nekontrolovane prúdia cez obalovú membránu. Vodná bilancia a transportné procesy mikroorganizmov sa vymknú spod kontroly, pomaly odumierajú.

Dermcidín útočí na achilovú pätu útočníka

Vďaka kombinovanému použitiu röntgenovej kryštalografie a NMR spektroskopie v pevnom stave môžu vedci vedení Korneliusom Zethom z Inštitútu Maxa Plancka pre vývojovú biológiu v Tübingene a Burkhard Bechinger z univerzity v Štrasburgu vysvetliť atóm po atóme štruktúru tohto kanálu. Ako zistili, je mimoriadne dlhý, priepustný a prispôsobivý. Tvorí tak úplne novú triedu membránových proteínov.

Aktívny dermcidín je kanálový proteín s výnimočne vysokou priepustnosťou a prispôsobivosťou pre ióny. Tieto vlastnosti z neho robia silné širokospektrálne antibiotikum.

Tím Berta de Groota pomocou komplexných počítačových simulácií sledoval takpovediac „v práci“ aktívny dermcidín. Na prekvapenie výskumníkov z Göttingenu ióny prešli cez kanál veľmi neobvyklým spôsobom. Chemik Ulrich Zachariae vysvetľuje: „V našich simuláciách veľmi jasne vidíte, že kanál je pokrčený v membráne. Výsledkom je, že ióny používajú aj „bočný vchod“. Týmto spôsobom môže kanálom prechádzať viac iónov súčasne. “Simulácie tak poskytujú vysvetlenie vysokej priepustnosti iónov pre kanál, ktorú dokázala Claudia Steinem z univerzity v Göttingene merať v elektrofyziologických experimentoch. Steinemove výsledky tiež ukazujú: Bez iónov zinku zlyháva zázračná zbraň. Funkčné kanály sa tvoria v membránovom obale iba pri interakcii iónov zinku a dermcidínu. Ak vedci zabránili tejto interakcii mutáciou určitého stavebného bloku v dermcidíne (takzvaný aminokyselinový zvyšok histidínu), nevytvoril sa žiadny iónovo priepustný kanál.

Potenciál pre novú triedu antibiotík

Dermcidín sa tiež môže veľmi ľahko meniť na rôzne typy membrán. "To by mohlo vysvetliť, prečo je aktívny dermcidín také účinné širokospektrálne antibiotikum a môže bojovať proti baktériám aj plesniam." Pôsobí proti mnohým známym patogénom, ako je napríklad patogén tuberkulózy Mycobacterium tuberculosis alebo Staphylococcus aureus“, Vysvetľuje de Groot. Najmä multirezistentné kmene Staphylococcus aureus sa stávajú čoraz väčšou hrozbou v nemocniciach. Sú necitliví na bežné antibiotiká, a preto sa ťažko liečia. Podľa Inštitútu Roberta Kocha boli v roku 1976 iba dve percentá Staphylococcus-Baktérie odolné voči antibiotikám. Do roku 2009 tento podiel stúpol na necelých 22 percent. Infekcie týmto patogénom môžu viesť k život ohrozujúcim chorobám, ako sú otrava krvi a zápal pľúc. Medzinárodný výskumný tím dúfa, že ich objavy povedú k vývoju novej triedy antibiotík, ktoré môžu úspešne bojovať proti takýmto nebezpečným patogénom. (cr)