Vyvolanie puberty je možné aj prostredníctvom transdermálnej substitúcie estradiolom - deti a

Dagmar Tillmann

vyvolanie

z korasu č. 2, máj 2008

Pomocou prípadovej štúdie by sa malo preukázať, že transdermálna substitúcia estradiolom ako alternatíva k bežne používanej perorálnej substitúcii hormónov v prípade puberty je tarda vhodná na zahájenie puberty.

anamnese

Jule, narodená 6. júna 1988, ochorela na Crohnovu chorobu vo veku 11 rokov. V dôsledku poruchy enterálnej resorpcie sa u nej okrem iného vyvinul nefrotický syndróm a anémia. Trpí tiež alergickou astmou.

Crohnova choroba je známa ako chronické zápalové ochorenie čriev, ktoré podľa odhadov trpí v Nemecku viac ako 200 000 ľudí. Asi tretina pacientov ochorie pred 18. rokom života.

To znamená, že asi 60 000 detí a dospievajúcich v Nemecku pravdepodobne žije s Crohnovou chorobou. Na liečbu sú indikované kortizónové prípravky. Pediatri čoraz viac odporúčajú liečbu imunosupresívami, ako je azatioprín, kvôli menšiemu počtu vedľajších účinkov v prípade závažného akútneho vzplanutia choroby. Účinnosť tejto látky sa rozvinie až po desiatich až dvanástich týždňoch, takže kortikosteroidy sú prinajmenšom na začiatku nevyhnutné. Po odznení akútnych symptómov je možné liečbu postupne zmierňovať a kortikosteroidy definitívne vysadiť, zatiaľ čo imunosupresívum sa užíva dlhšie obdobie ako udržiavacia liečba. Tento prístup sa odporúča najmä deťom a dospievajúcim, ktorí sú zvlášť ťažko postihnutí vedľajšími účinkami kortizónu po dlhodobom užívaní v dôsledku inhibície rastu.

Jule bola a je tiež liečená kortizónom a azatioprinom a kvôli masívnej poruche resorpcie prijíma aj ležiacim portom: vrátane Mutaflor® pantoprazolu, vit. B12, vit. E, vit. D, zinku, železa a vápnika. V tomto závažnom prípade sa použil aj infliximab (Remicade®). Táto monoklonálna protilátka proti faktoru nekrózy nádorov (TNFa) sa ukázala ako účinná v klinických štúdiách s chronicky aktívnou Crohnovou chorobou. Protilátka však nesie riziko závažných vedľajších účinkov, a preto sa používa ako rezervný liek iba v prípadoch, ktoré nie je možné inak kontrolovať. Medzi vedľajšie účinky patrí intolerancia alebo alergické reakcie, ktoré sú zvyčajne mierne a liečiteľné. Neurologické vedľajšie účinky sú zriedkavé. Pretože je imunitná obrana efektívne potlačená, infliximab môže tiež viesť k zvýšenej náchylnosti na infekcie. Preto by mala byť tuberkulóza u pacienta pred podaním infliximabu vylúčená. Podľa súčasného stavu vedomostí nemožno vylúčiť riziko rozvoja lymfómov alebo iných malignít.

Vo veku 14 rokov mala Jule prvú čiastočnú resekciu čreva kvôli stenóze. V tom istom roku informovala o začínajúcej horúčke. Na konci toho istého roku, vo veku 15 rokov, utrpela laterálnu zlomeninu kondylu femuru spôsobenú kortizónom.

Okrem toho bola Jule prezentovaná na ženskej klinike miestnej univerzity pre primárnu amenoreu a zastavený vývoj - dnes už takmer 16 rokov stará. Normálne hodnoty gonadotropínu boli zistené v laboratóriu, hladina estradiolu 78 pmol/l a Tannerovo štádium P3, B2, A0 pri vyšetrení.

Príčinou oneskorenia vývoja je podváha v dôsledku poruchy absorpcie súvisiacej s Crohnovou chorobou. Pri normálnom vývoji hladiny leptínu stúpajú v dôsledku priberania na váhe vo veku od 7 do 10 rokov. Leptín stimuluje neuropeptid y, ktorý stimuluje centrálny generátor neuroendokrinných impulzov v oblúkovom jadre hypotalamu: GnRH stúpa v množstve a frekvencii a je vyplavovaný portálnou žilou do hypofýzy, ktorá uvoľňuje FSH/LH. LH potom stimuluje syntézu androgénov vo vnútornej teke vaječníkov, to znamená syntézu testosterónu a androstendiónu. V granulóznych bunkách vaječníkov sa potom estradiol vytvára sprostredkovaním FSH-závislej aromatázy, čo nakoniec spôsobí výskyt žalúdka a menarche.

Tannerove stupne obvykle korelujú s plazmatickou koncentráciou FSH/LH/E2. Ak sa však pubarcha neobjavila do 13,5 rokov alebo je primárna amenorea prítomná do 15 rokov, je po objasnení indikovaná adekvátna liečba.

Na Jule sa pôsobilo prípravkom Cyclo-Progynova®N® (estradiolvalerát 2 mg + levonorgestrel 0,15 mg). Po piatich mesiacoch došlo k zmene na Procyclo® (estradiolvalerát 2 mg + medroxyprogesterón-acetát 10 mg) kvôli nadúvaniu.

O rok a pol neskôr - dnes už takmer 18-ročná - začala praktizovať kvôli nedostatku rastu prsníkov a oligomenorei, obzvlášť nespokojná so svojím krvácaním a so vzhľadom pŕs: podprsenku si mala vyplnenú vatou. Stále bola ústne nahradená látkou Procyclo®.

Nájdenie

17,11 ročné, infantilné dievča s podváhou: 152cm/33,7kg, BMI 14,5. Tannerov stupeň sa zastavil na P3, B2, A0. Vyšetrenie zrkadla: nie je možné, panenská blana je ťažko estrogénovaná. Ultrazvukové nálezy na bruchu: malá maternica, 4,7 ml; Ovarie nie sú viditeľné. Vek kostí podľa W.W. Greulich a S.I. Pyle 13 6/12. Úrovne estradiolu: iba 14 pg/ml. Diagnóza: hypogonadotropný hypogonadizmus. Funkčné testy sa neuskutočnili, pretože Jule už bol vyšetrený v miestnej UFK.

terapia

Prechod na estalis® sequi (od tej doby bol stiahnutý z trhu a nahradený produktom Sequidot®). To znamená: Jule bol liečený transdermálne 17s-estradiolom 50 ug + noretisterónacetát 250 ug, 2 týždne estrogénom a potom 2 týždne kombináciou estrogénu a progestínu. Prestávka nebola plánovaná. K krvácaniu z vysadenia by malo dôjsť počas dvoch týždňov kombinovanej substitúcie.

Dočasne sa ponúkali aj pomôcky: prsné protézy a špeciálna podprsenka. Po počiatočných vedľajších účinkoch, ako je náladová nálada, bolesti žalúdka a bolesti chrbta, sa Jule cítila lepšie (po 2 - 3 mesiacoch). Po 4 mesiacoch pravidelne krvácala a došlo k ďalšiemu, spočiatku bolestivému rastu prsníkov.

Pacientka následne prešla na náplasťovú terapiu na substitúciu estrogénom na 3 týždne a kombinovanú substitúciu na jeden týždeň (E2/NETA) a mala týždennú prestávku, počas ktorej dobre krvácala - preukázané aj ultrazvukom. Po niečo vyše roku došlo k dobrému rastu prsníkov (stupeň Tanner B 3). Skúšala tampóny, mala pravidelnú menštruáciu a bola spokojnejšia so svojím obrazom tela.

Jule vyštudovala strednú školu. Potom sa však vyvinula priečna stenóza hrubého čreva. Vyskytla sa intestinálna perforácia a priečna fistula ilea, takže bolo potrebné vykonať ileozoálnu resekciu. Potom však mohla nechať prístav odstrániť a jesť úplne ústne. Jule teraz pribrala: 2 roky po začatí striedania bol BMI 17,9. Panenská blana bola dobre estrogénovaná, maternica bola 67,4 x 27,9 mm, endometrium hrubé 7 mm. Vyšetrenie zrkadla bolo možné bez problémov. O 6 mesiacov neskôr opäť prešla na „tabletku“ (Monostep®). Kvôli Crohnovej chorobe sa jej teraz namiesto infliximabu podáva perorálne adalimumab (Humera®).

príčiny

Príčiny hypogonadotropného hypogonadizmu, pri ktorom chýbajú gonadotropíny a vedú k vzniku centrálnej puberty tarda, sú:

  • Rôzne endokrinopatie alebo chronické ochorenia:
    - hypotyreóza,
    - Neskoré formy vrodenej hypoplázie nadobličiek,
    - Cushingov syndróm,
    - Addisonova choroba;
  • Podváha:
    - Podváha v dôsledku súťažného športu,
    - Psychogénne poruchy stravovania,
    - mentálna anorexia, bulímia;
  • Nádory a choroby CNS:
    - kraniofyringeóm, germinóm, astrocytóm atď.,
    - Stredové chyby a iné anomálie,
    - infekcie, ožarovanie, chemoterapia, trauma;
  • Rôzne syndrómy:
    - Praderov-Williho syndróm, Laurence-Moonov syndróm, Bardet-Biedlov syndróm,
    Kallmannov syndróm;
  • Hormonálne poruchy:
    - Čistý nedostatok gonadotropínov,
    - Izolovaný nedostatok LH/FSH,
    - Poruchy receptorov leptínu a leptínu,
    - mutácia receptora LHRH,
    - GPR54 génová mutácia („gén puberty“),
    - nedostatok prohormón-konvertázy-1;
  • Choroby chronického požívania neendokrinného pôvodu:
    - Systémové poruchy kardiovaskulárneho systému, obličiek, pľúc-
    a gastrointestinálny systém;
  • Drogy a zneužívanie drog;
  • Ústavné vývojové oneskorenie (KEV):
    Normálny variant „KEV“, v ktorom nie je dôvod a často sa hromadí v rodine, je neskorý, ale normálny vývoj puberty, najbežnejší, často spojený s mierne zmenšenou cieľovou veľkosťou.

Objasnenie

Ak sa určia základné hodnoty pre LH, FSH, estradiol, testosterón, TSH, voľný tyroxín a prolaktín, možno obvykle rozpoznať hypergonadotropný hypogandizmus.

Diferenciáciu medzi KEV a nedostatkom čistého gonadotropínu v dôsledku defektov receptora je možné najlepšie vykonať pomocou stimulačného testu agonistu LHRH (buserelínový test): nepretržitá stimulácia hypofýzy predlžuje sekréciu LH na maximum, čo spôsobuje Ovarie sú stimulované a v prípade KEV dochádza k zvýšeniu estradiolu, zatiaľ čo k zvýšeniu nedochádza inak. Ďalej sa podľa Greulicha a Pylea určuje kostný vek, ktorý je zvyčajne retardovaný.

Lézie CNS musia byť objasnené pomocou MRI. Terapia sa podáva po objasnení základného ochorenia a puberta sa začína hormonálnou substitučnou liečbou.

Výmena hormónov

Substitúcia estrogénom alebo estrogénom/progestínom sa vykonáva, ak sa telarche/pubarche nevyskytli do veku 13,5 roka alebo menarche do veku 16 rokov alebo ak vývoj puberty pokračoval dlhšie ako 1,5 roka.

Substitúcia hormónov prebieha mimo označenia, to znamená, že lieky nie sú schválené na použitie u dospievajúcich (tu je substitučná liečba HST na substitúciu u 16-ročných).

Nesprávne použitie lieku je povolené pri závažných a život ohrozujúcich chorobách alebo chorobách, ktoré významne zhoršujú kvalitu života, pre ktoré nie je k dispozícii žiadna iná terapia a pre ktoré je na základe dostupných údajov odôvodnená nádej na úspech. Vyžadujú sa však komplexné informácie a súhlas pacientov a prípadne ich rodičov. Potrebná je aj podrobná dokumentácia vyššie uvedených požiadaviek na terapiu (zdroj: SGA Z B1KR 37/00R).

V USA sa substitúcia prednostne uskutočňuje konjugovanými konskými estrogénmi (CEE) a iba 7,5% transdermálne estradiolom, v Európe prednostne perorálnym estradiolom a iba 10% transdermálne estradiolom.

S substitúciou začínate spravidla od 12 rokov a takmer 2 roky podávate výlučne estrogény, odvtedy podľa štúdií lepšie rastú prsia a maternica. Dávka je 1/8 až 1/10 dávky pre dospelých. V prípade medzimenštruačného krvácania sa skôr pridá gestagén a estradiol sa ďalej zvyšuje.

Doteraz často používaný režim liečby v Nemecku:

Na 3 mesiace:
0,1 mg konjugovaných konských estrogénov (CEE) (vo forme kvapiek);

Pre 3. až 6. mesiac:
0,2 mg/d CEE;

Pre 6. až 12. mesiac:
0,4 - 0,6 mg/CEE (možno + chlórmadinón-acetát 2 mg alebo + medroxyprogesterón-acetát 5 mg alebo didrogestón 10 mg);

Do 24. mesiaca:
0,9 - 1,25 mg/d CEE;

Potom:
2 mg/d konjugované estrogény (+ progestín) alebo jedna 30 ug EE pilulka

Alternatívne prípravky

Pretože kvapky Progynova® (20 kvapiek = 2 mg estradiolvalerátu) už nie sú na trhu, kvapky musia lekárne vyrábať osobitne.

Užívanie iných estrogénových prípravkov je preto jednoduchšie (v každom prípade sa uvádza dávka pre dospelých):

Depot estradiolu, 0,2 - 0,4 mg/mesiac (mikronizovaný) IM: až 20 - 40 mg

Estradiol, 6,25 µg/d transdermálne: až 100 - 200 µg estradiolu (mikronizovaný), 0,25 mg/d p.o.: až 2 - 4 mg

Konjugované konské estrogény, 0,10 mg/d p.o.: až 1,25 - 2,5 mg

Transdermálna substitúcia estrogénu

Aplikácia estradiolu sa môže zvýšiť z 6,25 ug na 14-25-37-50-75-100 až do 200 ug/deň. Matricové náplasti (napr. Sequidot®, Estramon®, Estradot®) nesú aktívnu zložku v plastovej fólii, ktorá leží priamo na koži a je možné ju rezať. To neplatí pre membránové omietky (napr. Estragest®). Transdermálna substitúcia estradiolom sa odporúča u detí a dospievajúcich z rovnakých dôvodov ako u dospelých, t. J. U pacientov s ochorením pečene, poruchami absorpcie, ochoreniami štítnej žľazy, hypertriglyceridémiou a diabetes mellitus, pretože sa obchádza pečeň (žiadny efekt prvého prechodu) a priaznivejšie hodnoty z hľadiska tukov a funkčných bielkovín.

Transdermálny gél sa môže tiež použiť na substitúciu v dávke maximálne 0,10 až 1,5 mg/deň. Dávkovanie je však trochu náročné: S dávkovacím gélom Gynokadin® je 1 zdvih = 0,75 mg estradiolu, tj. 1 zdvih by bol na začiatku liečby príliš vysoký. Najvhodnejší je Sisare ®Gel mono (½ vrecka = 0,25 mg estradiolu).

Vo všetkých štúdiách s transdermálnym estradiolom sa pozoroval lepší rast prsníkov ako pri perorálnej substitúcii.